诺如病毒是腹泻最常见的肠病原体之一，是5岁以下儿童腹泻和随后死亡的第二大原因。但是，部分儿童可能会长期感染诺如病毒且无症状。

2022年3月，发表在《Viruses》的一项研究发现，幼儿感染诺如病毒，无症状不等于无害，且诺如病毒基因群II（GII）基因群I（GI）的感染率和对生长发育的影响，有所不同。

诺如病毒是腹泻的常见肠病原体 不同基因型长期无症状感染的影响尚未知

出生后的前两年，是儿童长期发育的关键窗口期，据报告，在次期间营养不良会对幼儿造成有害后果。5岁以下儿童死亡，营养不良占总病因的45%。发育不良或身高生长停滞的特征是，年龄Z评分（LAZ）低于世卫组织儿童生长标准的2个标准差，这是慢性营养不良最普遍的表现。相反，世卫组织推荐的评估儿童体重不足的指标是年龄别体重Z评分（WAZ），WAZ＜2表示体重不足。最近的一项研究对62个低收入和中等收入国家（LMICs）的汇总分析显示，5岁以下儿童发育迟缓的总体发生率为29.1%，体重不足的发生率为13.7。

粪便中肠道病原体的长期亚临床暴露以及环境性肠功能障碍（EED）的发生，是儿童营养不良的潜在病理生理学特征。因此，腹泻是儿童营养不良的一个显著风险因素，腹泻性肠病病原体，如弯曲杆菌、志贺氏菌和肠毒素大肠杆菌，与身高和体重低于正常水平可能性增多有关。诺如病毒是腹泻最常见的肠病原体之一，是5岁以下儿童腹泻和随后死亡的第二大原因。人类诺如病毒为单链RNA基因组，表现出高度的遗传多样性，已知至少有49种基因型。在所有年龄组中，诺如病毒基因群I（GI）和诺如病毒基因群II（GII）是导致非细菌性肠胃炎的主要原因。

诺如病毒为粪-口传播，临床表现有12～48小时的潜伏期，并在2～3天内恢复。很多因素可影响诺如病毒主要基因群反复和长期感染，包括诺如病毒的高毒力和传染性。这些诺如病毒的持续存在，有症状和无症状个体以及缺乏持久免疫力者病毒颗粒脱落的时间跨度较长。因此，幼儿无症状携带腹泻肠病病原体及其随后的负担，与生长不良有关。然而，儿童早期生长过程中，不同诺如病毒基因群的无症状感染与此后持续感染的潜在关联，目前没有任何报告。

多国出生队列研究：GI无症状感染影响2岁时身高体重 GII仅影响2岁时体重

发表在《Viruses》的该项研究，估计了不同地区的诺如病毒GI和诺如病毒GII的感染率，并确定在儿童出生后前2年这些诺如病毒无症状感染负担与身高增长（由LAZ评估）和体重增长（由WAZ评估）的可能相关性。

该队列研究，收集了来自8个不同地区的1715名儿童的非腹泻粪便，并评估了诺如病毒基因群I（GI）和诺如病毒基因群II（GII）。

结果显示，诺如病毒GI无症状感染与月龄Z评分/LAZ（β= -0.53，95% CI：-0.73～-0.50）和体重Z评分/WAZ（β= -0.39，95% CI：-0.49～-0.28）分别呈负相关。

诺如病毒GI无症状感染负担与2岁时LAZ（β= -0.46，95% CI：-0.67～-0.41）和WAZ（β= -0.66，95% CI：-0.86～-0.53）呈负相关，而诺如病毒GII无症状感染负担与2岁时WAZ呈负相关（β= -0.27，95% CI：-0.45～-0.25）。

总之，该研究结果证明，应该加快研发针对诺如病毒GI和诺如病毒GII的疫苗，以最大限度地减少影响儿童生长这一长期后遗症。

GII的感染率高于GI 但GI的不良影响更为深远

该研究主要有如下发现：

（1）每100儿童-月龄的诺如病毒GII感染率（12.3%）高于诺如病毒GI感染率（4.1%）。这一发现与此前发表的MAL-ED出生队列研究报告一致，该研究显示，与诺如病毒GI相比，生命前2年的腹泻负担更多归因于诺如病毒GII。这表明诺如病毒GII的感染率，确实高于诺如病毒GI。

（2）男性对诺如病毒GI感染有保护作用，但与诺如病毒GII感染风险增加显著相关。男性对两个诺如病毒基因群的易感性不同，可能的解释为研究中男性和女性参与者Lewis抗原的遗传模式不同。focusyl transferase-2（FUT2）和focusyl transferase-3（FUT3）的表达决定分泌状态，其又决定了唾液、母乳和血液等分泌物中Lewis抗原的类型（Lewis A和Lewis B）。Lewis抗原在分泌物中的表达，与包括诺如病毒在内的许多肠道病原体的易感性有关。

（3）家庭过度拥挤（特征为母亲有三个以上孩子以及两个人以上住在一个房间）与诺如病毒GI感染和诺如病毒GII感染率较高显著相关。此外，不讲卫生、家中地板未经改善、饮用水未经处理、卫生设施缺乏，以及产妇受教育水平较低，都与诺如病毒感染率增加有关。

（4）家庭饲养家禽或牛，与诺如病毒GI感染和诺如病毒GII感染没有任何相关性。这表明，与其他肠道病原体不同，家禽或家养牛可能不是诺如病毒传播的宿主。这与先前的发现一致，即诺如病毒不会通过动物粪便或家禽粪便传播给人类。

（5）长时间纯母乳喂养，对诺如病毒GI感染和诺如病毒GII感染有显著保护作用。可能的解释是母乳中不同的低聚糖具有保护作用，这些低聚糖具有免疫调节活性，从而对包括诺如病毒在内的几种肠道病原体具有保护作用。

（6）诺如病毒GI反复亚临床感染与持续的身高和体重生长迟缓相关。因此，诺如病毒GI感染负担与2岁时LAZ和WAZ均呈显著负相关。然而，诺如病毒GII感染率更高，诺如病毒GII感染负担仅与2岁时体重增加呈负相关。先前对诺如病毒感染腹泻的流行病学研究报告称，仅在诺如病毒GII感染儿童中发现获得性免疫。因此，该研究结果与既往研究一致，提示诺如病毒GI的清除比诺如病毒GII慢，儿童对诺如病毒GI的免疫比对诺如病毒GII更为短暂。因此，诺如病毒GI感染可能与2岁前生长迟缓有关。对诺如病毒腹泻患儿十二指肠活检的研究表明，诺如病毒感染导致肠屏障功能被破坏和紧密连接蛋白功能丧失。因此，除了频繁腹泻外，肠道屏障功能的降低和绒毛吸收营养物质的表面积下降，可能导致身高和体重发育迟缓。此外，在发展中国家进行的研究表明，膳食蛋白质质量差，导致循环必需氨基酸水平不足。因此，细胞内主要生长调节信号通路可能潜在下调，最终导致肌肉生成和骨骼生长减缓。然而，这些假设需要在样本量相对较大的情况下广泛收集饮食数据来验证，但该研究无法获得这些数据。

总之，这些发现提醒，对幼儿中诺如病毒GI和诺如病毒GII感染的鉴别应提高警惕，以避免这些诺如病毒基因群亚临床感染导致儿童生长发育迟缓的长期后遗症。另外，该研究结果还提醒，需加快开发能够对抗诺如病毒GI和诺如病毒GII感染以及相关长期不良反应的疫苗，特别是对幼儿生长的影响。

（选题审校：田盼辉 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Viruses. 2022 Mar 21;14(3):647.
Risk Factors for Norovirus Infections and Their Association with Childhood Growth: Findings from a Multi-Country Birth Cohort Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35337054/