妊娠期间，焦虑、失眠和情绪障碍很常见，孕妇常处方苯二氮卓类药物来控制这些症状。2022年3月，韩国学者发表在《PLoS Med》的一项韩国基于人群的队列研究，评估了妊早期苯二氮卓类暴露与后代先天性畸形风险的相关性。

背景：妊娠期常处方苯二氮卓类药物，然而，可能致畸性的证据尚不明确。该研究旨在评估妊早期使用苯二氮卓类与主要先天畸形风险的相关性。

方法和结果：使用韩国全国医疗数据库，进行了一项基于人群的队列研究，研究对象为2011~2018年分娩的女性及其活产婴儿。暴露的定义为妊早期有1个或多个苯二氮卓类药物处方。确定了总体先天畸形和12个器官特异性畸形的相对风险（RR）及95%置信区间（CI）。婴儿从出生随访至死亡或2019年12月31日，以先发生者为准（直至8岁）。倾向得分精细分层用于控制45个潜在混杂因素。

总共3094227名孕妇中，40486人（1.3%）妊早期苯二氮卓类暴露（平均（SD）32.4（4.1）岁）。总体畸形的绝对风险为65.3/1000名暴露于苯二氮卓的孕妇和51.4/1000未暴露的孕妇。总体畸形的调整RR为1.09（95% CI，1.05~1.13；P<0.001），心脏缺陷的调整RR为1.15（1.10~1.21；P<0.001）。基于平均每日劳拉西泮等效剂量，总体畸形和心脏缺陷的调整RR分别为：<1mg/d：1.05（0.99~1.12；P=0.077）和1.12（1.04~1.21；P=0.004）；>2.5mg/d：1.26（1.17~1.36；P<0.001）和1.31（1.19~1.45；P<0.001），提示剂量效应关系。一些具体药物检测到总体和心脏缺陷风险小幅但显著性增加（调整RR的范围：1.08~2.43）。所有敏感性分析的结果都稳健，阴性对照分析提示了无相关性。研究局限性包括可能的暴露错分类、残余混杂、限制于活产。

结论：该大型全国队列研究发现，妊早期苯二氮卓暴露与总体畸形和心脏缺陷风险小幅增加相关，尤其是较高每日剂量时。绝对风险和人群人口归因分数适中。尽管具有潜在风险，但必须考虑苯二氮卓对其主要适应证的获益，如果必须使用，那么要处方最低有效剂量，从而最小化风险。

（选题审校：门鹏 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
PLoS Med. 2022 Mar 2;19(3):e1003945
First-trimester exposure to benzodiazepines and risk of congenital malformations in offspring: A population-based cohort study in South Korea
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35235572/