灭活疫苗除了预防既定的疾病之外，还常带来意料之外的益处，例如牛痘除了有效预防天花外，还减少了麻疹和猩红热，专业人士称之为非特异性效应。

轮状病毒疫苗也为灭活疫苗，是否存在这一效应呢？2021年12月，荷兰学者发表在《Vaccine》的一项研究，在有医疗风险的婴儿中进行了考察，提示可能并无此作用。

灭活疫苗多存在有益的非特异性效应 尚不知轮状病毒疫苗是否也如此

对于成人和儿童，（灭活疫苗）都有有益的非特异性效应。非特异性效应是指疫苗对发病率和死亡率的影响，不能用所预防的目标疾病来解释，也不能用疫苗接种者对不相关病原体抵抗来解释。例如，人类第一种疫苗痘苗的引入，除了对天花有效外，麻疹和猩红热也减少了。灭活疫苗对非目标感染和住院的非特异性效应的机制是免疫力被训练。

免疫力被训练是由表观遗传重编程，导致对再感染和非目标病原体的先天免疫反应增强。对婴儿和成人的免疫学研究证实，疫苗可诱导激活先天性免疫细胞，对抗目标疾病以外的疾病。通常认为，这些有益的非特异性效应的持续时间为3个月～1年，或者直到下一次接种（灭活）疫苗。

流行病学研究表明，接种卡介苗（BCG）可预防呼吸道感染和（复发性）膀胱癌。最近的一项随机对照研究表明，新生儿在出生后6周内接种卡介苗，可预防非结核病传染病。对于麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）疫苗，观察到其通过预防呼吸道感染，降低了儿童死亡率。口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）的研究表明，其可降低住院率和预防中耳炎。然而，关于OPV降低全因病死率的报道，相互矛盾。

流行病学研究观察到的另一个现象，是对特异性反应的非特异性效应。有两份报告显示，接种卡介苗后过敏反应减少，但一项随机对照试验发现接种卡介苗没有此效果，反而有减轻（严重）湿疹的潜在趋势。预防特异性反应机制的研究较少，灭活疫苗的Th1刺激特性，可能会防止过敏，降低特异性反应（Th2介导）。

然而，两项对于接种常规儿童疫苗非特异性效应的低质量研究且有异质性的现有证据进行的系统评价得出的结论，应谨慎解释。世卫组织建议对疫苗的非特异性效应进行更多研究。

与口服脊髓灰质炎疫苗类似，轮状病毒疫苗也是灭活疫苗。因此假设认为，接种轮状病毒疫苗可以通过类似的机制，诱导有益的非特异性效应，但到目前为止，这方面的研究很少。一项研究报告称，在接种轮状病毒疫苗后的60天内，非轮状病毒住院率下降了31%，但不能完全排除轮状病毒感染的误分类。

最新研究：有医疗风险的婴儿 轮状病毒疫苗无或仅有极小的非特异性效应

发表在《Vaccine》的该研究，在荷兰的一个前瞻性有医疗风险婴儿队列中，探索了18个月时潜在非特异性效应，这些婴儿在准实验环境中接种或未接种轮状病毒疫苗。

在阶梯式实施基于医院的轮状病毒风险人群接种计划前后，纳入6周龄的婴儿。其他婴儿疫苗按照荷兰国家免疫规划进行接种，两个队列相似。

采用月度问卷前瞻性收集非特异性效应结局，包括急诊住院（不包括急性肠胃炎）、月度急性呼吸道疾病发病率和湿疹。使用事件史分析和负二项回归来评估至少接种一剂轮状病毒疫苗对每个结局的影响。

分析纳入496名未接种轮状病毒疫苗和719名接种轮状病毒疫苗的有医疗风险婴儿。其中1067例（88%）为早产，373例（31%）小于胎龄，201例（17%）有先天性疾病。

与未接种轮状病毒疫苗的婴儿相比，接种轮状病毒疫苗婴儿首次急诊住院调整后的风险比为0.91（95% CI 0.76～1.16）。

调整后的急性呼吸道疾病发病率比值为1.05（95% CI 0.96～1.15），湿疹为0.89（95% CI 0.69～1.15）。

因此，结果表明，对于有医疗风险的婴儿，接种轮状病毒疫苗对急诊住院、急性呼吸道疾病或湿疹无，或者是仅有极小的非特异性效应。

该研究纳入的多是早产儿 需要在健康足月婴儿中再次验证

这项准实验前瞻性研究，评估了1215名有医疗风险婴儿接种轮状病毒疫苗后是否存在潜在非特异性效应。结果表明，接种轮状病毒疫苗对导致急诊住院的非目标疾病没有显著保护作用，或减少了18个月龄时急性呼吸道感染或特异效应的发生率。

该研究发现，接种轮状病毒疫苗对研究结局没有任何有益或有害影响。越来越多的证据表明轮状病毒疫苗不存在非特异性效应，该研究再次夯实了这些证据。

与该结果相反，既往一项美国的研究报道，接种轮状病毒疫苗后非目标疾病导致的急诊住院降低了31%（95% CI 27～35%）。然而，已知轮状病毒住院编码不完整，可能发生了错误分类。

最有可能的原因是，非特异性效应引起的急诊住院减少，是通过降低感染率来介导。然而，这并没有得到本研究的支持。本研究显示，接种疫苗和未接种疫苗的婴儿患急性呼吸道感染的比例相似。此外，当将分析局限于因感染疾病住院治疗时，估计的效应甚至更小。另一种说法是，接种轮状病毒疫苗后的非特异性效应会降低急性呼吸道感染的严重程度，而不是急性呼吸道感染的发病率，从而降低住院的风险。然而，该研究并没有观察到急性呼吸道感染有症状的天数减少。

还有一种假说提到，儿童灭活疫苗消除了早期接种活疫苗的有益非特异性效应。为此，研究人员进行了敏感性分析，将分析限制在11个月时下一次常规接种儿童疫苗之前的时间段内，但估计效应不变。总之，该研究结果不支持轮状病毒疫苗存在非特异性效应，可降低总体住院率、感染发生率或持续时间。

对于湿疹，该研究也没有发现轮状病毒疫苗有显著影响。迄今为止，通过接种疫苗预防特异反应的证据，是基于一项效力不足的随机临床试验和几项异质性低质量的观察性研究。遗憾的是，该研究并没有收集特异反应危险因素的信息，也不能得出任何接种轮状病毒疫苗对湿疹发病率影响的确切结论。本研究中，湿疹发病率比值为0.89，表明有一定的有益作用，但需要进一步开展对照研究来证实。

值得注意的是，这项研究中的大多数婴儿都是早产儿，呼吸系统疾病和住院风险较高。因此，接种轮状病毒疫苗对急性呼吸道感染有任何非特异性效应，很可能在这一特定研究人群中检测到。另一方面，在该研究人群中，疫苗的直接有效性很低且不显著。可能的原因是婴儿（肠道）免疫系统不成熟，导致疫苗应答较低，影响这一人群的直接和非特异性效应。进一步研究轮状病毒疫苗对健康足月婴儿的非特异性效应，可以对此提供进一步的见解，这是由于健康足月婴儿人群对轮状病毒疫苗有足够的疫苗应答。

总之，有医疗风险的婴儿中接种轮状病毒疫苗，与非目标疾病（引起的急诊住院）的有益非特异性效应无关。该研究结果表明，其他一些灭活疫苗所观察到的有益非特异性效应，口服轮状病毒疫苗可能不具有，但需要在健康足月婴儿中进行研究以进一步证实这一点。

（选题审校：胡杨 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Vaccine. 2021 Oct 1;39(41):6151-6156.
Evaluation of non-specific effects of human rotavirus vaccination in medical risk infants
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34507856/