曾经，万古霉素被称为人类抗击革兰阳性菌的“最后防线”。如今，万古霉素耐药日益严重，这道防线有被突破的危险。减少使用减缓耐药，日益迫切。

2014年，美国国家儿童医院实施了新生儿抗菌药物管理计划（NEO-ASP），建议对无耐甲氧西林金黄色葡萄球菌定植或感染史的迟发性脓毒症婴儿，使用萘夫西林进行经验性治疗。2022年5月，美国学者发表在《Pediatrics》的一项研究，对这一举措的安全性和有效性进行了回顾性分析。

王牌抗生素万古霉素耐药增加 减少使用日益紧迫

20世纪80年代，得益于医学的进步，极低出生体重儿有了存活的机会，然而NICU内的早产儿仍然面临迟发性脓毒症的威胁，凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）为主要病原体。由于大多数CoNS菌株对β-内酰胺类抗生素（包括耐青霉素酶青霉素类药物）耐药，所以万古霉素联合氨基糖苷类为NICU疑似迟发性脓毒症的首选药物。

随着万古霉素在美国和全球使用的日益广泛，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和屎肠球菌的定植和感染开始对万古霉素耐药。万古霉素耐药肠球菌的暴发以及不断报告NICU中耐甲氧西林CoNS对万古霉素敏感性降低，减少万古霉素使用日益紧迫。

从2014年开始，在美国俄亥俄州哥伦布的美国国家儿童医院，NEO-ASP团队建议使用萘夫西林代替万古霉素，联合庆大霉素，经验性治疗无MRSA定植或感染病史的疑似迟发性脓毒症婴儿。

美国研究：迟发性脓毒症婴儿经验性治疗 萘夫西林替代万古霉素死亡率未增加

发表在《Pediatrics》的该研究，报告了依据该推荐的临床经验并评估其安全性，假设可以在NICU中安全地减少万古霉素的使用。

回顾性分析了实施减少万古霉素使用指南之前（2013年1月～2014年5月）和之后（2017年1月～2019年3月），所有在3个NICUs接受萘夫西林或万古霉素经验性治疗的疑似迟发性脓毒症婴儿。

安全性测量指标包括血培养阳性的持续时间、停止抗生素治疗后14天内相同病原体感染复发率、死亡率。

在366名疑似迟发性脓毒症而首次接受抗生素的婴儿中，在指南实施前和后，分别有84%（95/113）和25%（62/253）接受了万古霉素经验治疗，即降低了70%。萘夫西林的使用增加了368%。指南实施前和后血培养阳性的持续时间没有差异。

2名婴儿由于同一感染复发，在停止初始治疗后14天内重新开始抗生素治疗；两人都接受了万古霉素经验性治疗。

总体院内死亡率为10%，在实施万古霉素减少指南之前（9%）和之后（10%）没有差异（比值比[OR]，0.97）。

因此，在无耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MSSA）感染或定植史的NICU迟发性脓毒症婴儿中，萘夫西林可安全替代万古霉素用于经验性治疗。

美国NICU中MSSA比MRSA更流行 经验性治疗萘夫西林或是更佳选择

这项对美国国家儿童医院3个NICU的回顾性分析发现，尽管CoNS是最常见的病原体，但由多学科NEO-ASP委员会牵头的减少万古霉素使用指南的实施，使得万古霉素的使用安全且持续减少。在停用抗生素后14天内，经验性使用萘夫西林与重新开始抗生素治疗无关，也不会导致总体或感染相关院内死亡率升高。此外，其不影响细菌血培养阳性的持续时间。

由于CoNS仍然是最常见的血流病原体，所以常推荐万古霉素联合氨基糖苷类药物用于迟发性脓毒症的经验性治疗。因担心革兰氏阳性菌中万古霉素耐药的恶化以及最小化潜在毒性的需求，呼吁合理使用万古霉素。因CoNS对其他药物几乎普遍耐药，包括耐β-内酰胺酶青霉素类药物，如萘夫西林，努力减少万古霉素经验性使用阻力重重。

北美、南美和欧洲开展的研究表明，减少万古霉素使用是安全的，并且不会改变死亡率、菌血症持续时间或迟发性脓毒症引起的并发症。然而，与当前研究不同，Ericson等发现，延迟接受万古霉素的婴儿CoNS菌血症的中位持续时间延长了1天。然而，经验性万古霉素治疗与生存率提高无关。

CoNS菌血症即使为暴发性，也很少见，在通过血液培养及时识别这些微生物，可以在脓毒症评估24小时内合理进行万古霉素治疗。

NICU中大多数抗生素的使用是经验性治疗。因此，减少万古霉素总体使用量的策略在于针对性地开始治疗，当培养没有发现仅对万古霉素敏感的病原体时，要停止初始治疗。

与CoNS引起的感染相比，MRSA引起的感染死亡率较高。因此，研究者对NICU中的MRSA进行了监测，并对MRSA定植或感染的婴儿使用万古霉素经验性治疗。

与其他研究报告一致，本研究发现，在美国NICU中，MSSA已比MRSA更为流行，鉴于优化MSSA的治疗以及最小化潜在肾毒性和耳毒性，与万古霉素相比，萘夫西林是更适的经验性治疗药物。此外，极低出生体重儿和儿童过去暴露于万古霉素，与革兰氏阴性杆菌血流感染相关。

在NICU中谨慎和合理地使用万古霉素，仍是全球公共卫生的当务之急。

（选题审校：程吟楚 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Pediatrics. 2022 May 1;149(5):e2021052360.
Safety and Efficacy of Nafcillin for Empiric Therapy of Late-Onset Sepsis in the NICU
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35380005/