46岁男性，20天前着凉后出现发热、体温38.5℃，伴咳嗽、少量白痰、乏力、肌肉酸痛，就诊于当地卫生所，静脉应用青霉素抗感染治疗（具体量不详）。发病第4天体温下降至正常，但咳嗽未完全缓解，改为头孢类抗生素抗感染治疗。5天后咳嗽略见好转，但体温再次升高，波动于38～39℃，午后发热为主，应用退热药后体温可下降至37℃左右。遂于当地县医院就诊，诊断为“发热待查”，给予阿奇霉素、头孢孟多抗感染治疗11天，咳嗽明显减轻，偶有干咳，但体温无明显变化，为进一步诊治来笔者医院。该患者发热20天为哪般？如何治疗？

患者男性，46岁，于2012年10月22日入院。

一、主诉

发热20天。

二、病史询问

（一）初步诊断思路及问诊目的

患者中年男性，本次以发热为主要症状，发热可作为临床许多疾病的共同表现。引起发热的常见疾病总体可分为感染性发热和非感染性发热。具体来说，感染、肿瘤、结缔组织病是最常见的病因。按常见病优先考虑的原则，问诊时应围绕这三种主要病因展开，同时兼顾少见病的临床表现及特点。

（二）问诊主要内容和目的

1.发热起病的时间、缓急、病程、热度高低、间歇性还是持续性，有无诱发因素？
一般感染性疾病起病较急，尤其是细菌、病毒感染，伤寒、结核等除外；非感染性疾病发病相对较慢，恶性组织细胞病、淋巴瘤、嗜血细胞综合征等血液系统疾病，可以表现为急骤起病，且病情凶险。根据热度高低及发生频度可绘制热型图，动态观察热型变化有助于病因的判断，应注意除外退热药物及糖皮质激素对热型的影响。

2.有哪些伴随症状？
询问发热是否伴有寒战，寒战在某些细菌感染和疟疾最为常见，结核病、伤寒与病毒感染者罕见，一般也不见于风湿热。如疑诊结缔组织病者，应特别注意询问皮肤、关节、肌肉等部位有无异常表现。此外，还应对其他系统常见感染症状进行询问，如呼吸系统有无咳嗽、咳痰、咯血、胸痛；消化系统有无恶心、呕吐、腹痛、腹泻；泌尿系统有无尿频、尿急、尿痛等；神经系统有无头痛、头晕、抽搐、偏瘫等。

3.患病以来的一般情况，如精神状态、食欲、体重改变、睡眠及大小便情况。
良性疾病一般精神状态较好，恶性疾病者状态一般较差，体重改变明显。

4.诊治经过，应用何种药物、剂量、疗效如何？
前期用药及患者对药物的反应可为本次疾病诊断和治疗提供参考。

5.是否到过疫区，职业与生活环境有何特殊物质接触？
疫区旅行史有助于排查传染病。畜牧业地区的人员易患布氏杆菌病，禽类接触者易患禽流感，喂养鸟易得鹦鹉热、新型隐球菌病等。

（三）问诊结果及临床分析

患者为46岁中年男性，农民，既往身体健康，无高血压、心脏病及糖尿病病史。无烟酒嗜好。患者20天前着凉后出现发热、体温38.5℃，伴咳嗽、少量白痰、乏力、肌肉酸痛，无胸闷胸痛，就诊于当地卫生所，静脉应用青霉素抗感染治疗（具体量不详），发病第4天体温下降至正常，但咳嗽未完全缓解，改为头孢类抗生素抗感染治疗，5天后咳嗽略见好转，但体温再次升高，波动于38～39℃，午后发热为主，无寒战，应用退热药后体温可下降至37℃左右。遂于当地县医院就诊，诊断为“发热待查”，给予阿奇霉素、头孢孟多抗感染治疗11天，咳嗽明显减轻，偶有干咳，但体温无明显变化，为进一步诊治来我院。发热前伴畏寒，自觉肌肉酸痛、周身乏力，恶心，无头痛头晕；无腹痛腹泻，无尿频、尿急、尿痛；无皮疹，无脱发、无关节肿痛及晨僵。不发热时一般状态尚可，二便正常，睡眠欠佳，近期体重无明显变化。患者近期无疫区旅游史，家中未饲养家禽及鸟类。

【临床分析】
患者既往身体健康，此次发病诱因为受凉，起初是急性支气管炎症状，应用青霉素治疗后体温曾有下降，但咳嗽症状未缓解，改为头孢菌素治疗后咳嗽好转，但体温再次升高。此时发热应考虑是抗生素未覆盖病原体还是出现了细菌耐药？有无并发症的出现？或发热是由非感染性疾病所致？问诊未发现系统感染及结缔组织病相关的表现，下一步应进行认真、全面的体格检查。

评价：这是初次病史采集，对病情的分析看起来似乎较为合理。发热待查病因较多，需详细全面排查。另外，我们应注意到一个细节，患者在药物治疗过程中发热和咳嗽这两个症状的变化是不一致的，体温下降后咳嗽仍存在，咳嗽好转后体温反而再次升高，应该引起注意。

三、体格检查

（一）重点检查内容和目的

患者发热原因不清，对患者的体格检查应系统、全面。感染、肿瘤、结缔组织病是发热最常见的病因，应重点排查。查体应注意有无皮肤破溃、龋齿、肺部啰音、实变体征、心脏杂音、肝肾区叩痛等感染相关体征。此外还应注意有无皮疹、脱发，关节有无晨僵、红、肿、压痛、畸形及功能障碍等结缔组织病相关表现。触诊浅表淋巴结、腹部等注意有无淋巴瘤等肿瘤疾病体征。

（二）体格检查结果及思维提示

体温38.5℃，脉搏77次/分，呼吸18次/分，血压123/74mmHg。神志清楚，精神状态尚可，自主体位。皮肤黏膜无皮疹、破溃。巩膜无黄染，口唇无发绀，无龋齿。颈软，周身浅表淋巴结未触及。气管居中。胸廓对称，双侧呼吸运动一致。听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界不大，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛及包块，肾区无叩痛。四肢、关节及神经系统等检查未见异常。

【临床分析】
体温38.5℃，脉搏77次/分，患者平时脉搏70次/分，此次体温虽升高，但脉搏无明显变化，呈相对脉缓。引起缓脉较常见的疾病是伤寒，但患者无伤寒的临床表现及体征，应注意其他引起相对脉缓的疾病。浅表淋巴结未触及，胸部、腹部、四肢查体未发现有临床意义的阳性体征，目前未发现淋巴瘤或脏器感染的体征。
评价：通过认真全面的体格检查，未发现明确感染定位体征及肿瘤、结缔组织病相关的阳性体征，因此，该患者的诊断及鉴别诊断需要进一步借助详细的实验室检查和影像学检查。

四、实验室和影像学检查

（一）初步检查内容及目的

1.血、尿、便常规、肝肾功能、血离子、血糖：了解患者一般情况。
2.PCT、血清支原体、军团菌、病毒抗体检查、HIV、梅毒抗体、CEA、NSE：了解有无感染，并寻求可能的病原学依据及筛查肿瘤。
3.血结核抗体检查、PPD检查：寻找结核感染证据。布氏杆菌抗体：除外布氏杆菌病。
4.血培养：入院后用药前采单侧血培养，分别行需氧菌和厌氧菌培养。
5.血沉，风湿三项、风湿病相关抗体检查：除外结缔组织病所致发热。
6.胸部CT，腹部超声，心脏超声检查：了解胸部及腹部情况，心脏有无赘生物等。
7.必要时行骨髓穿刺术，骨髓培养检查除外血液系统疾病及查找可能的病原体。

（二）检查结果及临床分析

【检查结果】
1.血常规：白细胞计数12.5×10⁹/L，中性粒细胞百分比78%，嗜酸性粒细胞百分比3.5%，血小板计数250×10⁹/L，尿、便常规未见异常。
2.肝功能：谷氨酰转肽酶79U/L，白蛋白30.5g/L，丙氨酸氨基转移酶84U/L，天门冬氨酸氨基转移酶75U/L。乳酸脱氢酶、肾功能、血离子、血糖正常。
3.血清支原体、军团菌、病毒抗体阴性，HIV、梅毒抗体阴性，PCT、CEA、NSE均在正常范围。
4.血结核抗体阴性，因发热PPD检查未做，布氏杆菌抗体阴性。
5.血培养：送检3天后结果回报耐甲氧西林表皮葡萄球菌阳性，再次行双套血培养检查（寒战-发热之间采血）。
6.血沉51mm/h，C-反应蛋白34mg/L，风湿病抗体系列ANA 1∶40（阳性），余均阴性。
7.胸部CT：左下肺索条影，考虑为陈旧病变。腹部超声显示肝胆脾胰、双肾、输尿管大小形态正常，腹后壁未见肿大淋巴结。心脏超声未见异常。

【临床分析】
目前检查未发现胸部、腹部明确感染灶或占位病变。但白细胞升高、血沉增快，且血培养结果为耐甲氧西林表皮葡萄球菌阳性，不除外菌血症。风湿病抗体单一ANA1∶40阳性，但患者无结缔组织病临床表现及体征，诊断结缔组织病暂时依据不足。

评价：目前的实验室和影像学结果，仅有血培养阳性，血象升高，余无特异性提示。因此，我们围绕这些阳性结果展开诊断分析和治疗。

五、治疗方案及理由

【方案及理由】
入院时因辅助检查欠缺，血培养结果未回报，根据经验覆盖常见的院外感染菌，应用哌拉西林钠/他唑巴坦钠4.5g，每8小时1次，静脉滴注。3天后血培养结果回报耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）阳性，药敏显示万古霉素敏感，此时患者仍发热，考虑存在菌血症，加用万古霉素1.0g，每12小时1次，静脉滴注抗感染治疗，同时给予保肝治疗。住院期间间断应用非甾体抗炎药退热，嘱患者多饮水。

评价：尽管血培养是诊断菌血症和败血症的重要检查，血培养结果为耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）阳性，这一结果必须引起临床医生的重视，但是血培养阳性就一定有临床意义吗？判断这一结果是否有意义，必须与患者的临床表现以及患者对之前的治疗反应联系起来。不能盲目地认为只要有阳性结果就是有临床意义的。

六、治疗效果及临床分析

（一）治疗效果

应用哌拉西林钠/他唑巴坦钠5天，万古霉素72小时后，患者体温非但无下降趋势，反较前升高，最高达40℃。发热时状态较差，恶心、乏力，应用退热药后体温降至正常时患者一般状态良好。征求患者及家属意见，完善骨髓穿刺术检查，结果显示增生性骨髓象，骨髓培养阴性。复查血常规：白细胞计数11.8×10⁹/L，中性粒细胞百分比72%，嗜酸性粒细胞百分比8.4%。应用万古霉素前第二次双侧血培养结果均阴性。

（二）临床分析

应用针对耐甲氧西林表皮葡萄球菌敏感的药物万古霉素72小时后，患者体温不降反而升高，应重新考虑诊断是否正确？现有药物是否覆盖致病菌？有无特殊病原体感染？是否为非感染性发热？如果是败血症，为何PCT正常？患者既往体健，无导致免疫力低下的基础病，患者状态相对“逍遥”，热退时一般状态良好，且目前影像学及实验室检查未提示结核、真菌等感染的迹象，暂不考虑结核、真菌感染。患者无皮疹、咽痛、淋巴结及脾大、无关节肿痛等结缔组织病相应表现，且相关主要抗体均阴性，不支持成人Still病、结缔组织病所致发热。目前无实体肿瘤及血液系统肿瘤的提示。

经过上述分析，结合患者对药物治疗的反应，有必要重新评估患者的诊断是否正确。表皮葡萄球菌是否为致病菌呢？表皮葡萄球菌是凝固酶阴性葡萄球菌（CNS），是皮肤的正常定植菌群，污染几率较高。患者入院第一次血培养只采了一侧肘静脉血，用万古霉素前第二次双侧血培养结果均阴性。应用敏感药物万古霉素体温未下降反而升高，考虑表皮葡萄球菌为污染菌，不是致病菌。用万古霉素后体温上升的现象提示我们可能为药物热。结合患者的病史，既往身体健康，病程初期为急性支气管炎表现，应用抗生素后体温曾一度下降，随后咳嗽症状也明显好转了，但体温再次上升，因此患者入院前及入院后一直未停止应用抗生素治疗（青霉素、头孢类）。患者的整体状态良好，比较“逍遥”。血常规显示中性粒细胞分类杆状核及分叶核数目大致正常，无明确感染性血象。发热对抗生素治疗无临床应答且体温呈进行性上升趋势，且再次复查血常规嗜酸性粒细胞明显升高，以上均提示药物热可能性大。因此，停用所有抗生素，动态观察体温变化。

七、调整治疗方案及疗效

立即停用抗生素，停用抗生素后，患者体温逐渐下降，第5天降至37℃以下，此后2周体温未再升高。

【最终诊断】
药物热

八、对本病例误诊误治的思考

本病例中主要失误是没有结合临床分析血培养结果而盲目应用万古霉素。另外，我们对药物热没有引起足够的重视。表皮葡萄球菌为凝固酶阴性葡萄球菌（CNS），由于该菌为人体皮肤的正常菌群，污染率较高。虽为正常菌群，但因广谱抗生素特别是β-内酰胺类药物在医院内的广泛使用，可使住院患者的皮肤表面寄居多重耐药的CNS，因此，污染菌也可以为耐甲氧西林菌株。那么，如何区分其为致病菌还是污染菌呢？菌血症致病菌的实验室标准包括血培养在入院后48小时内阳性和多次血培养为同一细菌；如果入院后3天以上血培养阳性，或培养出多种皮肤寄居菌，或血培养虽多次呈阳性，但属不同种的CNS或其他细菌等均提示可能为污染菌。同时，还应密切结合患者的临床资料。

菌血症临床诊断标准应当符合以下至少一项条件：①初次血培养阳性标本采集的当日体温≥38℃，脓毒性休克，白细胞升高或核左移，具有弥散性血管内凝血病变；②具有由皮肤菌群引起感染的危险因素如长期静脉插管或异体移植物；③抗生素（包括万古霉素或菌株敏感的抗生素）治疗有效，或拔除导管或异物，感染得到控制。实验室标准也应符合以下至少一项条件：从其他感染部位或导管尖端分离到相同的病原菌，且耐药谱也相同；多次血培养为同一种细菌。否则，应考虑为污染菌。

药物热是因使用某一种或多种药物而直接或间接引起的发热，是临床常见的药物不良反应之一。狭义上的药物热是指药物引起的免疫反应，其特征是在药物治疗过程中出现，当停止用药后发热消失，同时经过仔细的体检和实验室检查排除其他导致发热的病因。而广义的药物热也可以通过其他机制所引起，某些药物作用于热调节并通过不同机制引起体温升高，如左甲状腺素通过代谢增加而使产热增加，还见于药物被致热源污染、药物使用后的副作用（如静脉炎）等引起的发热，相对少见。

由于引起药物热的药品种类和药物半衰期不同以及个体体质差异，用药后多长时间引起发热、停药后多长时间体温下降至正常表现也不一。一般认为在首次用药1～2周后出现，但也有在用药后很短时间内即发热者；停药1～3天体温正常，但也有持续1～2周者，甚至体温正常后再次出现一过性发热。药物热临床表现无特异性，容易误诊为感染性疾病，并可能增加抗生素应用或更改治疗药物，导致病情进一步加重。临床医生一定要仔细观察病情、严密观察出现发热的时间、热型及热度，分析药物应用与发热是否有关系，在感染证据不明显的情况下，先停药观察，患者一出现发热不可立即用抗生素。

药物热临床表现呈多样性，病情轻重不一，单纯型发热患者往往一般状况良好，混合型患者除发热外常伴有皮疹、相对脉缓、肌肉关节疼痛、肝、肾及心肌损害等，药物热患者如果发热时间长伴多器官损害，则一般情况差。

综上所述，出现下列情况要考虑药物热的可能：①应用抗菌药物后，体温一度下降，继续用药，体温再次上升，找不到其他病因；②原有感染性发热者，在应用抗菌药物后体温反较用药前更高，有的可追溯到有同样用药发热史；③发热或体温较前增高不能用原有的感染来解释，且无继发感染的证据，患者虽有高热，但一般状况良好；④对非感染性疾病患者，原有疾病症状正在改善或原无发热而用药后出现发热。有上述任一项者伴有或不伴皮疹、关节痛、嗜酸性粒细胞增高等其他过敏反应症状，但停用可疑药物后体温迅速下降或消退。

小贴士

药物热诊断依据
1.应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后又再上升。
2.原来感染所致的发热未被控制，应用抗菌药物后体温反较未用前为高。
3.发热或热度增高不能用原有感染解释，而且也无继发感染的证据。患者虽有高热，但其一般情况良好。
4.某些患者尚伴有其他变态反应如皮疹、嗜酸性粒细胞增多等。
5.停用抗菌药物后体温迅速下降或消退。

中国医科大学附属第一医院 马江伟

（环球医学编辑：余霞霞）

来源：《防范与走出常见诊疗误区:呼吸疾病临床病例精粹》
作者：康健
页码：92-97
出版：人民卫生出版社