67岁男性，因“食管癌综合治疗4个月余”入院。该患者食管鳞状细胞癌Ⅳ期，本次入院患者先后出现2度骨髓抑制和下肢深静脉血栓栓塞，怎么办？

案例

患者，男，67岁。身高168cm，体重59kg，体表面积1.67m2。因“食管癌综合治疗4个月余”入院。患者4个月前出现进食性梗阻，行胃镜检查示：食管上段21～25cm处黏膜增生、溃疡、质硬，性质待定。活检病理示：食管鳞状细胞癌。行PET-CT示：食管胸上段管壁增厚，累及长度约4.2cm，放射性摄取增高，考虑食管癌。胸部CT增强示：食管上段管壁明显增厚，管腔狭窄，其周围脂肪间隙略模糊，与气管后缘分界欠清。患者家属拒绝手术治疗，行1周期TP（紫杉醇75mg/m2 d1，卡铂AUC=5 d1）方案化疗。化疗后患者仍有明显进食性梗阻，复查胃镜：进镜20cm见食管新生物，几乎占满管腔，内镜不能通过，胃镜病理提示食管鳞状细胞癌。颈部MRI提示C6、C7椎体及附件异常信号，多为转移。患者后改为GP（吉西他滨1250mg/m2 iv. drip d1、8，奈达铂75mg/m2 iv. drip d1～3，q21d.）方案化疗2周期，并在化疗后行食管放射治疗，DT 6 000cGy/30F。放疗结束后，行胸部增强CT复查示：食管中上段肿瘤性病变，较前稍有好转。遂继续行GP方案1周期。放化疗期间予以对症支持治疗，患者未出现严重不良反应。发病以来，患者神清，睡眠可，食欲较差，二便正常，体力体重下降明显。既往疾病史、用药史、家族史无特殊。

入院后查体：KPS 70%，体温36.4℃，呼吸19次/min，脉搏82次/min，血压108/70mmHg，其余无特殊。临床诊断：食管鳞状细胞癌Ⅳ期。

本次入院实验室检查示患者出现2度骨髓抑制。遂给予患者升白细胞、升血小板、升红细胞等对症支持治疗后好转。继续行第2周期GP方案化疗。

入院第9日患者诉左下肢水肿。彩超外周血管（彩超-双侧下肢动脉+静脉）检查示：左侧肌间静脉内异常回声（血栓形成可能）。彩超腹部大血管检查示：未见明显异常。肺动脉CTA示：肺动脉未见明显栓塞征象。

考虑患者可能存在下肢深静脉血栓栓塞，给予低分子肝素钠抗凝治疗。化疗完成后患者再次出现2～3度骨髓抑制、贫血，左下肢水肿未加重。嘱患者出院后继续行升白细胞、升血小板、抗凝治疗，并定期检查血常规。

住院期间辅助检查和具体用药方案见表1、表2和表3。

表1 血象结果

表2 凝血功能检测结果

表3 住院期间主要用药

续表

（一）治疗方案评估

1. 患者评估

（1）男性，67岁，KPS 70%；临床诊断：食管鳞状细胞癌Ⅳ期。
（2）本次入院前患者既往接受了1周期紫杉醇+卡铂化疗、3周期GP方案化疗和1周期的放疗。
（3）本次入院时辅助检查示WBC 2.94×109/L，NEU1.41×109/L，RBC 2.88×1012/L，HgB 82g/L，PLT 75×109/L，为Ⅱ度骨髓抑制。

2. 治疗方案分析与选择

食管鳞状细胞癌的治疗在临床上根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（分期）和发展趋向应采取包括手术治疗、放射治疗和化学治疗在内的综合治疗。该患者行一周期紫杉醇联合卡铂化疗后复查，提示肿瘤较前进展且发生骨转移，肿瘤分期达到Ⅳ期。Ⅳ期食管癌以化疗和姑息治疗为主，治疗目的是减轻症状、延长生存期。患者改行GP方案化疗2周期，并在化疗后行食管放射治疗。放疗结束后，复查CT提示肿瘤较前稍有好转，后继续行2周期GP化疗。该患者食管癌治疗方法合理。

VTE的治疗目标是降低血栓脱落导致肺血栓栓塞症的风险，并缓解疼痛、肿胀以及呼吸困难等症状。抗凝治疗可阻止新的血栓形成，同时体内纤溶机制的启动可使闭塞的血管重新开放。《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南（2015版）》（以下简称指南）关于住院患者发生VTE建议：对于不合并抗凝禁忌证的肿瘤患者，一旦确诊VTE，应立即开始治疗（疗程5～7天），可以使用低分子肝素、普通肝素（静脉给药）或磺达肝癸钠。对于合并VTE的肿瘤患者，除非急性期存在药物禁忌证，低分子肝素长期治疗效果更佳。患者诉左下肢水肿，结合外周血管彩超和肺动脉CTA结果，考虑患者深静脉血栓，肺动脉未见明显栓塞征象，使用低分子肝素钠持续抗凝治疗，符合治疗原则。

（二）药学监护要点

1. 药物治疗方案分析评价

（1）预防性抗凝：

Caprini VTE风险评估模型根据患者的病史相关因素、实验室检查相关因素、手术相关因素对患者发生VTE风险进行评分。该患者发生VTE的风险因素包括①一般性患者危险因素：晚期癌症（食管癌伴骨转移）、高凝状态、体力状态差（KPS 70%）、高龄（67岁）。血红蛋白＜10g/dl（Hb 85.8↓g/L）；使用促红细胞生成素（EPO）（d3～16）。②治疗相关危险因素：化疗。根据Caprini VTE风险评估模型，该患者风险评分为3分，为高危风险等级。Caprini预防建议2～3分的患者采取机械性预防，3～4分的患者采取机械性预防或普通肝素、低分子肝素、Ⅹa因子抑制剂。住院的肿瘤患者，在没有机械性预防禁忌证的情况下，应考虑采用充气加压装置（VCD）进行机械性预防。对于无抗凝禁忌的所有肿瘤住院患者（卧床≥4天），应进行预防性抗凝，预防性抗凝应贯穿整个住院期间。然而该患者未进行预防性抗凝。

（2）治疗性抗凝：

患者诉左下肢水肿，结合外周血管彩超和肺动脉CTA结果，考虑患者深静脉血栓，肺动脉无未见明显栓塞征象。指南推荐对于不合并抗凝禁忌证的肿瘤患者，一旦确诊VTE，应立即开始治疗（疗程5～7天），可以使用低分子肝素、普通肝素（静脉给药）或磺达肝癸钠。该患者无相关抗凝禁忌证，立即开始采用低分子肝素钠进行抗凝治疗。低分子肝素钠具有抗Ⅹa活性，药效学研究表明其可抑制体内、体外血栓和动静脉血栓的形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。在发挥抗栓作用时，出血的可能性较小。指南推荐对于合并VTE的肿瘤患者，低分子肝素长期治疗效果更佳，应接受3～6个月以上的低分子肝素或华法林治疗。因此，该患者应在出院后继续抗凝治疗。

2. 治疗过程监护

由于低分子肝素钠的分子量不同，抗Ⅹa活性及剂量不同，不同的低分子肝素不可互相替代使用。低分子肝素钠给药途径为皮下注射，禁止肌内注射，肌内注射可致注射部位局部血肿。最适宜注射部位是避开脐周2cm左右两侧腹外侧壁交替使用。针头垂直刺入捏起皮肤所形成的褶皱，注射完毕松开手指，若未捏起皮肤注射时易刺入肌内。注射完毕后应局部用棉球压迫针眼处15～20分钟，防止移位引起紫癜、疼痛性红斑。

3. 不良反应监护

（1）监控血小板计数：

使用低分子肝素钠治疗期间应严密监控血小板计数。建议在使用低分子肝素治疗前和治疗期间进行常规监测。如果血小板计数显著下降（低于原值的30%～50%），应停用低分子肝素钠。

（2）出血：

使用低分子肝素钠可能出现不同部位的出血反应，如皮肤黏膜出血，牙龈出血。与下列药物合用可增加出血倾向：用于解热镇痛剂量的乙酰水杨酸（及其衍生物），非甾体抗炎药（全身用药），酮洛酸，右旋糖酐40（肠道外使用）。用药期间如出现出血应立即通知医生。

（3）过敏反应：

低分子肝素钠可能发生局部或全身的过敏反应。注射部位如出现瘙痒、皮疹、发红，可用碘伏擦拭缓解症状。

（环球医学编辑：常路）

来源：《肿瘤药物治疗的药学监护》
作者：杜光 国家卫生健康委医院管理研究所药事管理研究部 国家医院药事管理质量控制中心 吴永佩 颜青 高申
页码：223-227
出版：人民卫生出版社