不可切除局部晚期食管鳞癌（ESCC），现有的治疗仍差强人意。屡屡带给我们惊喜的免疫检查点抑制剂（ICIs），或能将这一僵局撕开一个口子。

2022年7月，发表在《Front Immunol》的一项真实世界研究提示，原本不能动手术的局晚ESCC，免疫治疗联合化疗后，约3/4有机会接受手术。

免疫治疗已为不可切除局晚ESCC的一线治疗 但缺乏转变为可手术相关表现的数据

由于缺乏浆膜，ESCC容易穿透食管壁，侵犯邻近器官。根据国家综合癌症网络指南，cT4b肿瘤明显累及邻近器官（主动脉、气管或支气管）或有多站的、体积巨大淋巴结病变，被认为不可切除（ESOPH-C，1/3）。对于不可切除局部晚期ESCC，目前的标准治疗是放化疗或仅全身化疗（如果不适合局部治疗）。然而，治疗结果仍然令人沮丧。对于不可切除局部晚期ESCC的治疗，目前取得的进展有限。因此，亟需新的有效治疗。

ICIs的出现，彻底改变了晚期或转移性胃食管癌的治疗。最近，一项迄今为止规模最大的随机、安慰剂对照、3期研究（KEYNOTE-590）证实，在749例不能切除局部晚期或转移性EC患者中，相比安慰剂加化疗，帕博利珠单抗加化疗能带来更好的生存获益。ICIs联合化疗与单独化疗的安全性相当（≥G3 TRAEs，72% vs. 68%）。由于这些临床研究的结果令人兴奋，NCCN推荐免疫治疗联合化疗作为不可切除局部晚期和转移性疾病的一线治疗（ESOPH-F，3/17）。

此外，Fan等人报道，最初不能切除的局部晚期ESCC，接受免疫-化疗后，转为可手术的比例为75%。此外，近期研究表明，接受放化疗或化疗诱导治疗后转变为可手术的患者，其预后优于未手术患者。然而，对于早期不能切除的局部晚期ESCC，免疫治疗联合化疗后转变为可手术，目前还缺乏强有力的证据支持。

真实世界研究：不可切除局晚ESCC 免疫-化疗后74.8%转变为可手术且生存更佳

发表在《Front Immunol》的该项研究，在真实世界中，对最初不可切除的ESCC，评估了进行免疫治疗联合化疗（iIC）诱导治疗后转变为可手术的可行性、安全性和有效性。

这项多中心、真实研究（NCT04822103）研究，从中国8个医疗中心纳入不可切除ESCC患者。所有患者均接受程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂加化疗，每3周，至少2个周期。肿瘤相关临床症状明显缓解和放射学应答疾病患者，认为是适合手术者。

评估了免疫治疗+化疗转变为可手术者的可行性和安全性、放射学和病理学肿瘤学应答以及短期生存结局。与独立的仅接受化疗（iC）诱导治疗的ESCC队列数据进行比较。

最终分析纳入了155名患者。116例接受食道切除术，转变率为74.8%。R0切除率为94%。

在155例患者中，107例（69.0%）患者发生至少1次治疗相关不良事件（TRAE）， 45例（29.0%）患者发生≥3级TRAE。

化疗队列与免疫治疗联合化疗队列的疾病应答率有显著统计学差异[客观应答率ORR：iIC：63.2% vs iC：47.7%，p=0.004；病理学完全应答率pCR：iIC：22.4% vs. iC：6.7%，p=0.001)。

化疗组（19.2%）吻合口瘘发生率高于免疫治疗联合化疗组（4%）。

此外，转变为可手术的患者无事件生存期显著更高。

因此，该研究结果显示，对于最初不可切除的局部晚期ESCC患者，免疫治疗加化疗后转变为可手术者可行且安全。与传统化疗组相比，免疫治疗联合化疗组的放射学和病理学应答率均显著升高。

免疫-化疗的转变为可手术率碾压化疗 标准治疗资格值得考虑

对于最初不能切除的局部晚期ESCC，免疫治疗联合化疗后转变为可手术者已有报道。然而，目前还没有真实世界的证据。本研究中，免疫治疗加化疗的可行性为85.2%，与放化疗和单独化疗诱导治疗具有可比性。此外，此前报道的放化疗诱导治疗的转变率为42.6%~69%，化疗的转换率为32%~65%，低于本研究报道的74.8%。

这一发现提示，免疫治疗联合化疗诱导治疗，可以提高最初不能切除ESCC患者的治愈切除率。此外，该研究还发现，转变为可手术者的无事件生存期，明显高于未转变为可手术者。

综上所述，与目前的标准治疗相比，免疫治疗联合化疗诱导治疗增加了转变为可手术的概率和潜在生存获益，可能使更多患者受益。

一般而言，免疫治疗联合化疗相关的≥3级TRAE发生率总体可控和可接受。该研究的安全性与以往研究结果相似，这提示与单独化疗相比，化疗联合免疫治疗可能不会累积增加毒性。此外，在诱导治疗和新辅助治疗中，免疫治疗联合化疗的安全性相当和可控。然而，免疫相关TRAE，如皮疹和瘙痒，在化疗和放疗的队列中没有报道。

据报道，免疫治疗可以增加B细胞的活化，从而进一步释放过多的炎症细胞因子，导致皮肤不良事件的发生。这些结果表明，对于最初不可切除的ESCC，免疫治疗联合化疗的安全性与标准术前治疗相当。尽管如此，也不能忽视某些个体的严重不良事件。尚不能提前识别有≥3级TRAE危险的患者，需要更大规模的研究来解决这一问题。

与化疗队列相比，RICE-retro队列术中事件，如中位手术时间和出血量更有利。此外，RICE-retro队列的术后并发症发生率也明显低于化疗队列，这表明免疫治疗联合化疗后转变为可手术者，没有给外科医生和患者带来更多术中或术后负担。有报道称，免疫治疗联合化疗诱导治疗后可出现食管肠系膜致密纤维化，增加了手术难度。然而，在这项多中心真实世界研究中，尽管有瘢痕组织形成，但仍观察到原发肿瘤的显著缩小，实际上降低了手术难度。

该研究还评估了免疫治疗联合化疗的有效性，结果令人欣喜，ORR达到63.3%，DCR为92.3%，pCR为22.4%。在化疗加放疗的研究中，ORR从20.2%到72%不等。RICE-retro队列的ORR值，也在上述范围。目前的研究表明，免疫治疗联合化疗比单独化疗有更好的放射学应答率。已在分子水平探索化疗与免疫治疗的协同效应。研究表明，化疗可下调癌细胞表面PD-L1等共抑制分子。此外，ICIs联合化疗可协同诱导抗原特异性免疫，增强CD8+、CD4+FoxP3 T细胞对肿瘤微环境的浸润。但是，与其他诱导方案相比，免疫治疗联合化疗的pCR率没有明显优势，提示如果可行，可能需要放疗等局部治疗来提高局部治疗效果。

另外，RICE-retro研究报道的疾病应答率似乎低于既往的大多数新辅助免疫-化疗研究。这有几种可能的原因：首先，在这项真实世界研究中，大多数参与者肿瘤和淋巴结分期更晚，因此临床分期较晚。在更晚期的预治疗患者中，免疫治疗联合化疗的疗效较差。尽管如此，RICE retro表明，95.7%的患者实现了T降期，超三分之一患者实现N降期。

其次，需要考虑RICE-retro与这些临床试验在样本量上有差异。在其他临床研究中，参与者的数量从13到56例不等，而在RICE-retro队列中纳入了155例患者。更大的样本量不一定保证结论的稳健性。

第三，病理评估不规范，如标本采样不完整、可能产生假阴性结果等，可造成pCR率过高。值得注意的是，根据标准化方案重新评估后，RICE-retro记录的pCR达到22.4%。不同的医疗中心考察免疫治疗联合化疗的疗效或有效性时，关于pCR评估过程的信息不足；因此，应谨慎解释高pCR率。

总之，对于最初不可切除的局部晚期ESCC患者，免疫治疗联合化疗转变为可手术者，可行且安全。与化疗相比，免疫治疗联合化疗组的放射学和病理学应答率均显著升高。这些发现为免疫治疗联合化疗的作用提供了新的见解，需要进一步开展更大规模的研究，来确定免疫治疗联合化疗是否可作为最初不可切除ESCC患者术前的标准治疗。

（选题审校：何娜 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Front Immunol. 2022 Jul 13;13:935374.
Conversion Surgery Following Immunochemotherapy in Initially Unresectable Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma-A Real-World Multicenter Study (RICE-Retro)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35911702/