降脂治疗能有效降低心血管疾病风险，但人们担忧长期使用对神经认知有不良影响。2022年8月，发表在《J Am Coll Cardiol》的一项孟德尔随机研究显示，未能找到PCSK9相关不良影响的基因证据，但观察到3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制相关的不良神经认知反应。

背景：他汀和前蛋白转化酶枯草杆菌素/可欣9型（PCSK9）抑制剂降脂治疗，是降低心血管疾病风险的有效策略，但是，潜在的长期不良神经认知影响，仍然引起人们担忧。

目的：该基于基因的研究，旨在评估PCSK9抑制剂和他汀长期治疗与神经认知结局的相关性。

方法：主要从欧洲血统全基因组关联研究中，提取了3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）和PCSK9的单核苷酸多态性，汇总低密度脂蛋白胆固醇水平统计值且进行药物靶点的孟德尔随机化，利用一系列结局来获得对认知和痴呆的复杂方面的影响，确定以药物为基础的PCSK9和HMGCR抑制对神经认知的潜在影响。

结果：使用约740000名参与者的组合样本数据，观察到与基因PCSK9抑制相关的认知特征呈中性，对认知能力、记忆能力或皮层表面积无显著影响。相反，观察到HMGCR抑制与认知能力下降（beta：–0.082；95% CI，–0.16~–0.0080；P=0.03）、反应时间（beta，0.00064；0.00030~0.00098；P=0.0002）、皮质表面积（beta，–0.18；–0.35~–0.014；P=0.03）的多个不良相关性。PCSK9和HGMCR抑制都不会影响阿尔兹海默病进展或路易体痴呆风险的生物标志物。孟德尔随机化方法研究结果的一致，符合基因多效性的不同假设，加强了因果推理。

结论：使用广泛的认知功能和痴呆终点，未能找到PCSK9相关不良影响的基因证据，提示中性认知特征。相反，观察到HMGCR抑制相关的不良神经认知反应，但他汀类药物的心血管益处可能远远超过这些不良神经认知反应，但无论如何需要药物警戒。

（选题审校：闫盈盈 编辑：贾朝娟）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Am Coll Cardiol. 2022 Aug 16;80(7):653-662
Mendelian Randomization Study of PCSK9 and HMG-CoA Reductase Inhibition and Cognitive Function
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35953131/