奥马珠单抗的出现，为重症哮喘带来新希望。但是，治疗多久才能停药，停药后获益能保持多久，仍在探索中。

2022年5月，发表在《Eur Respir J》的一项几乎覆盖了法国所有哮喘患者的真实世界研究，为这两个疑问提供了参考答案。

奥马珠单抗治疗重症哮喘 二大疑问悬而未决

奥马珠单抗治疗严重哮喘，尽管真实世界研究已经提供了有价值信息，但奥马珠单抗的最佳治疗持续时间，仍存在疑问。一些研究表明，大多数患者停药奥马珠单抗后仍保持哮喘控制，但也有研究表明哮喘未得到控制。

迄今为止，在真实世界中，奥马珠单抗减少哮喘恶化和医疗资源使用（HCRU）方面的有益效果，尚不清楚在治疗中止后是否仍维持，也不知道能持续多久。最后，可用的真实世界数据主要关注的是成人患者；儿童可用数据较少，真实世界中奥马珠单抗的有效性和暴露模式，在这两个人群中是否存在差异，尚不清楚。

卫生管理数据库是考察真实世界中药物暴露模式和定量评估HCRU的宝贵数据来源。解决上述问题的第一步是通过长期随访，描述真实世界中的治疗模式，确定长期停药。这可以认为是有意而为，而非目前文献中描述的暂时或短期停药（奥马珠单抗给药间隔≥90天，或停药≥60天）。

法国研究：用药约4.5年 停药3年24%成人和33%儿童仍哮喘控制

发表在《Eur Respir J》的该项真实世界研究，旨在评估成人和儿童哮喘患者中，奥马珠单抗治疗的持久性（从开始到长期停用），并描述奥马珠单抗开始和停药时的哮喘控制和HCRU。

从法国医疗保健数据库系统（SNDS）中识别2009～2019年开始使用奥马珠单抗至少16周的≥6岁哮喘患者。通过取药记录考察奥马珠单抗治疗模式。

识别出16750名成人和2453名儿童开始使用奥马珠单抗。停药前的中位治疗持续时间分别为51.2（95%CI 49.3～53.4）和53.7（50.6～56.4）个月。

在奥马珠单抗暴露两年后，成人和儿童哮喘住院率下降了75%，口服糖皮质激素（OCS）使用率下降了30%。

在哮喘得到控制的同时停用奥马珠单抗的成人中，停药后1年、2年和3年，70%、39%和24%仍处于控制状态，并且未再重新使用奥马珠单抗。这些比例在儿童中更高（分别为76%、44%和33%）。

在停药后两年随访中，成人和儿童的HCRU保持稳定，尤其是哮喘住院率（TSTOP前无一例，两年时1.3%和0.6%）和OCS使用率（成人和儿童分别为：TSTOP之前20.0%和20.2%，两年时33.3%与24.6%）。

因此，这是第一项描述真实世界中法国成人和儿童哮喘患者奥马珠单抗暴露模式的大规模研究，随访时间超过10年。研究显示，在哮喘得到控制的情况下，停用奥马珠单抗的成人和儿童长期维持HCRU较低，尤其是OCS使用和因哮喘住院。

哮喘患者停药奥马珠单抗 可能是一个安全的选择

该研究的哮喘患者队列是已有文献中规模最大的一组。SNDS数据库几乎覆盖了法国所有的哮喘患者，确保了全面、无偏倚的评估。

该真实世界研究关注了奥马珠单抗暴露模式和长期停药，并提供了停药后哮喘控制持续多久的信息。最后，其描述了奥马珠单抗治疗患者和停用奥马珠单抗患者HCRU变化，以及开始和停用前后，重点关注与哮喘相关的医疗资源利用，包括被视为可代表治疗影响和获益的用药和住院情况。

该人群中，大约一半的成人和儿童（分别为49%和44%）至少有一次奥马珠单抗长期停药，停药前的中位治疗持续时间为4.5年（成人51个月，儿童54个月）。大多数患者有依从性：88%的成人和89%的儿童MPR≥80%。超过2/3的患者（66%的成人和78%的儿童）在2年后继续接受奥马珠单抗治疗；超过1/3的人在6年时仍在接受奥马珠单抗治疗（40%的成人，31%的儿童）。极少数患者（少于5%）有一个以上奥马珠单抗暴露序列。

最近也有其他真实世界研究考察了当前实践中奥马珠单抗暴露模式。其中两项研究使用报销数据库进行，并将奥马珠单抗停药定义为使用间隔≥90天。然而，由于该研究是第一个将长期停用定义为使用间隔≥1年而非≥90天，所以不可能与这些研究进行比较，且这样的长期停药更可能是有意而为。

该研究在真实世界中捕获奥马珠单抗开始前和后的HCRU。除了护理外（可能反映了奥马珠单抗给药的就诊情况），研究者观察到，在奥马珠单抗开始治疗后，随着时间的推移，成人和儿童的HCRU均有所下降。这一点在因哮喘住院（2年后减少75%），以及OCS使用，在成人中无论是次数（减少30%）还是每日剂量（减少20%）方面，都尤为显著，与文献一致。HCRU显著降低可能归因于奥马珠单抗的直接和间接获益，包括应答者哮喘控制更佳。

已有临床研究和小规模真实世界研究表明，奥马珠单抗治疗的患者哮喘控制明显更好：继续治疗的患者，67%没有恶化，而停止治疗的患者，则为48%，OR=0.45。不过，研究者强调，停药组中没有任何恶化的患者比例相对较高，这表明停药奥马珠单抗，可能是哮喘患者一个安全的选择。

在该研究中，在停药时哮喘得到控制的成人中，停药后1年、2年和3年，70%、39%和24%仍处于控制状态，未恢复奥马珠单抗使用。很大比例的患者停药奥马珠单抗1年后仍处于控制状态，这与XPORT研究结果一致，但也可长达2年和3年。

一些临床试验表明，奥马珠单抗能给严重过敏性哮喘儿童带来益处。该研究纳入了有史以来最大的儿童患者队列（2453名儿童），学龄儿童（6～11岁）和青少年比例均衡。研究结果突出了有关生命早期哮喘和HCRU负担的一些重要特征。与成人相比，更多儿童在开始奥马珠单抗治疗前因哮喘住院（37%对17%）。这要么反映了哮喘更严重，要么儿童更有可能因严重哮喘而住院。然而，入院后严重恶化是该人群的主要特征。最后，儿童在停药前的治疗持续时间也会稍长（该研究中的时间中位数为53.7个月vs 51.2个月）。

研究者估计，31%的儿童在接受奥马珠单抗治疗6年后会继续接受治疗。最近，回顾性ANCHORS研究发现，484名开始使用奥马利单抗的儿童中，21%接受了长达6年的治疗。在治疗的第一年，病情恶化减少86%和OCS病程减少85%。该大型真实世界究则证实并扩展了这些数据，在开始奥马珠单抗治疗后2年，因哮喘住院减少了77%，OCS患者减少了32%。

该研究还表明，与成人相比，停用奥马珠单抗时哮喘控制的儿童，更多的停药后1年、2年和3年仍处于控制状态，且未恢复奥马珠单抗治疗（儿童：76%、44%和33%；成人：70%、39%和24%）。

总之，在哮喘得到控制的情况下，停用奥马珠单抗可长期维持HCRU较低，尤其是OCS使用和因哮喘住院。

（选题审校：闫盈盈 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur Respir J. 2022 May 26;2103130.
Real-life omalizumab exposure and discontinuation in a large nationwide population-based study of pediatric and adult asthmatics
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35618272/