长期咳咳咳，不分白天和黑夜，能把人折磨到痛不欲生。更让人沮丧的是，没有特效药。P2X3受体拮抗剂的出现，填补了这一空白。

2022年6月，日本学者在《Eur Respir J》发表了P2X3受体拮抗剂sivopixant治疗难治性慢性咳嗽的2a期研究，虽然主要终点未达到，但降低了客观咳嗽频率。

难治性慢性咳嗽常有咳嗽高敏 P2X3受体拮抗剂能缓解

慢性咳嗽，定义为咳嗽持续超过8周，影响全球总人口的约10%，但存在相当大的差异（2%～18%）。这种持续和刺激性的疾病，可能导致生活质量受损和各种并发症，包括尿失禁、咳嗽晕厥和肋骨骨折。

慢性咳嗽可由很多种疾病引起，其中一小部分患者没有可识别的病因，称为不明原因慢性咳嗽。大多数难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽具有共同的咳嗽难治病理生理，也被称为咳嗽高敏综合征，由外周和/或中枢敏感性增高引起。

目前，难治性/不明原因慢性咳嗽患者缺乏高效和可耐受的镇咳药；因此，需要进一步研究开发治疗这种疾病的药物。

嘌呤受体亚型P2X3是一种ATP门控离子通道，主要表达于小直径初级传入纤维（Aδ和C），与感觉感知和传递相关。该受体在咳嗽反射中具有重要作用。P2X3受体有两种类型：同源三聚体（P2X3）和异源三聚体（P2X2/3）。P2X2/3受体与味觉障碍有关。

Gefapixant是临床开发的最先进的P2X3受体拮抗剂，与P2X2/3受体相比，其对P2X3受体的选择性为3～8倍（P2X3和P2X2/3的50%抑制浓度分别为30 nM和100～250 nM）。在一项临床试验中，gefapixant显著降低了难治性/不明原因慢性咳嗽患者的咳嗽频率。

Sivopixant是一种新开发的化合物，对周围神经系统中的P2X3受体（vs P2X2/3受体）具有高选择性。通过构效关系研究，sivopixant已被确定具有高度选择性拮抗活性（P2X3受体的50%抑制浓度为4.2nM，P2X2/3受体为1100nM）和良好的药代动力学特征。

Sivopixant的2a期研究：主要终点未达到 可降低客观咳嗽频率

发表在《Eur Respir J》的该项2a期、随机、双盲、安慰剂对照、交叉、多中心研究，在难治性或不明原因慢性咳嗽的成年患者中，评估了sivopixant的疗效和安全性。

患者口服sivopixant 150 mg或安慰剂，每日1次，持续2周，随后进行2～3周的洗脱期，然后交叉使用安慰剂或sivopixant 2周。

在31名随机患者中，sivopixant第一组15人和安慰剂第一组15人完成了研究。

治疗2周后，相对于基线，白天（主要终点）和24小时（次要终点）的平均每小时咳嗽次数安慰剂调整比率分别为-31.6%（p=0.0546）和-30.9%（p=1.0386）。

sivopixant还改善了健康相关生活质量。

sivopixant和安慰剂治疗期间分别有12.9%和3.2%的患者发生治疗相关不良事件。两名患者（6.5%）在服用sivopixant期间出现轻度味觉障碍。

因此，在难治性或不明原因慢性咳嗽患者中，sivopixant可降低客观咳嗽频率，改善健康相关生活质量，味觉障碍发生率低。

谨慎看待该2期研究结果 建议进一步研究

这项交叉研究首次评估了sivopixant（高选择性P2X3受体拮抗剂）在难治性/不明原因慢性咳嗽患者中的疗效和安全性。研究表明，服用sivopixant 2周后，白天每小时咳嗽次数（主要终点）自基线的变化大于安慰剂。然而，安慰剂调整后的差异无统计学意义，主要终点未达到。

相比之下，在24小时内每小时咳嗽次数方面，观察到sivopixant与安慰剂有显著统计学差异，并且sivopixant改善了主观莱斯特咳嗽问卷（LCQ）评分。很少观察到轻度味觉障碍治疗，没有患者因味觉障碍而中断治疗。

使用sivopixant报告的安慰剂调整咳嗽频率比，可转化为类似于其他P2X3受体拮抗剂试验中报告的值。一项随机、双盲、对照、平行组、2b期试验发现，与安慰剂相比，gefapixant每日两次7.5、20和50 mg清醒期间咳嗽频率有变化，7.5 mg变化为−22.0%（95%CI −41.8～4.6%；p=0.097），50 mg变化为−37.0%（95%CI −53.3～−14.9%；p=0.0027）。

另一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉、剂量爬坡研究报告，与安慰剂相比，gefapixant剂量≥30 mg可最大限度改善咳嗽频率（p＜0.05）。对于sivopixant，该研究报告味觉障碍的患者比例较低（2/31[6.5%]）。

总之，尽管由于未达到主要终点，应谨慎看待2期研究结果，但sivopixant用于难治性/不明原因慢性咳嗽可有效降低咳嗽频率，并改善健康相关生活质量，且味觉障碍不良事件非常少。研究者建议进一步进行研究，如剂量探索研究和平行组3期研究，纳入大量来自不同种族/民族和国家的患者。

（选题审校：胡杨 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Eur Respir J. 2022 Jun 2;59(6):2100725.
Randomised trial of the P2X 3 receptor antagonist sivopixant for refractory chronic cough
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34649978/