59岁男性，体检发现肺部阴影3天，有糖尿病病史3年，平素血糖控制尚可。此前略有干咳，未介意。经强化治疗2个月，复查胸部CT较前无明显变化。但由于患者无明显不适，此后自行停用抗结核药物，对肺部病灶亦未再进行随诊观察。1年后自觉右胸部隐痛不适，轻咳，复查胸部CT显示双肺多发结节影较前增多。该患者怎么了？如何治疗？

患者男性，59岁，于2008年4月22日入院。

一、主诉

体检发现肺部阴影3天(图1 A肺窗，B纵隔窗)。

图1

二、病史询问

(一)初步诊断思路及问诊目的

患者为中年男性，体检时胸部CT发现肺部异常。由于患者无明显的临床症状，因此胸部影像特点成为我们分析疾病的首要切入点。通过阅片发现，患者的肺部病灶主要表现为双肺多发的结节影，结节大小不一，分布于中上肺野近胸膜处，密度较高，且较均匀。针对上述影像学表现，可能的病因既可以是肺部感染性疾病(细菌、结核、曲霉菌病等)，也可以是非感染性疾病(肿瘤、结节病、风湿性疾病等系统性疾病的肺部表现)。因此在问诊时除了注重肺部疾病所导致的呼吸系统症状的同时，还要兼顾系统性疾病的全身表现。而判断感染和非感染也正是我们首先需要考虑的问题。

(二)问诊主要内容及目的

1.是否存在感染迹象?
对于免疫功能正常的患者，下呼吸道感染常出现一定的感染征象，如发热、咳嗽、咳黄痰、盗汗等等。因此在考虑感染性疾病时，这些问诊内容必不可少。

2.是否伴有其他肺部症状?
胸痛、咯血及呼吸困难也是呼吸系统疾病的常见表现。肺源性胸痛往往是胸膜受累的表现，咯血则既可见于细菌、结核、真菌的感染，也可见于肺栓塞、肺癌、血管炎等非感染性疾病，可伴或不伴呼吸困难。该患者病变靠近胸膜，易出现上述临床表现，因此问诊时也应予以重视。

3.入院前是否应用了抗生素或其他药物?什么药?效果如何?
抗生素或其他的药物(如糖皮质激素)的应用往往会干扰感染性疾病的临床表现，甚至某些药物可直接导致药物性肺病。笔者曾经见过由于服用中药而引起的血性乳糜胸的患者。因此详细询问用药史不仅对于病因的判断有益，而且有利于合理选择进一步的治疗策略。

4.是否存在系统性疾病的全身表现?
如前所述，对于双肺多发的结节影，尤其是缺乏典型感染迹象的患者，系统性疾病往往是不可忽视的病因，如结节病、血管炎、淀粉样变性等。结节病往往伴有皮肤、眼、中枢神经系统等部位受累的症状，而血管炎易出现上呼吸道、肾脏、关节等受累的表现。因此，在问诊时亦不能忽视这些内容。

5.是否有基础疾病，或存在免疫妥协状态?
伴有基础疾病时，尤其是免疫低下的患者，往往容易成为某些病原体的易感人群，如糖尿病患者易感染肺结核。由于免疫缺陷的患者感染后常缺乏典型的临床表现。因此，对于怀疑感染性疾病的患者一定要评估其免疫功能以及免疫缺陷的程度。

6.是否存在职业相关性?
诸多呼吸系统疾病与职业相关，其中不乏隐匿起病者(如外源性过敏性肺泡炎、矽肺等)。因此，环境因素是呼吸系统疾病问诊时的重要内容，且要详细追问具体的职业和环境。

(三)问诊结果及临床分析

患者为干部，主要从事办公室工作，无特殊职业或环境接触史。有糖尿病病史3年，平素血糖控制尚可，无慢性呼吸系统疾病。发病前无明确诱因，此前略有干咳，未介意。无发热及黄痰，无明显乏力及盗汗，无胸痛、咯血及呼吸困难，无皮疹，无关节肿痛，无肉眼可见血尿，无眼部及中枢神经系统受累表现。近期未应用过药物。

【临床分析】

通过问诊可明确，患者既往有糖尿病基础疾病，无特殊环境因素。近来略有干咳，此外无其他特异表现。总体来说该患者缺乏特异临床症状。

评价:对于仅有肺部影像异常而缺乏特异临床表现的患者，我们在分析疾病时，往往会以影像学特点作为分析病因的切入点。这就要求我们在仔细阅读影像的基础上，进行全面的分析，进而从问诊的阶段就开始进行鉴别诊断。这既需要扎实的影像阅读能力，又要全面掌握呼吸系统疾病的知识，在此基础上进行合理的分析，二者缺一不可。

三、体格检查

(一)重点检查内容和目的

对于双肺多发的结节病灶，往往缺乏肺部体征，在对该患者进行体格检查时，更应将重点放在肺外体征上。因此，对于这样的患者，体检一定要做到详细而全面。

(二)体格检查结果及临床分析

体温36.2℃，呼吸14次/分，脉搏76次/分，血压124/80mmHg。神志清楚，呼吸平稳，自主体位。口唇无发绀，气管居中，无三凹征。胸廓对称，双侧呼吸运动一致，双肺叩诊呈清音。双肺听诊未闻及干湿啰音。心界不大，心音纯，律齐，未闻及奔马律和各瓣膜区杂音。腹部、四肢、皮肤、神经等系统检查未见异常。

【临床分析】
体格检查结果与问诊结果类似，即缺乏特异体征。经过问诊和查体后，总的印象是轻微的临床表现与明显的影像学异常相对立。由于缺乏特异的临床表现，此时影像学特点将再次成为分析病因、制定下一步诊查策略的出发点。对于以双肺多发结节为主要特点的疾病，我们按感染与非感染可以大致分为两大类:

感染性:①细菌，尤其是革兰阳性球菌的血行感染;②结核分枝杆菌;③真菌，多见于曲霉菌感染;④非典型病原体，少数军团菌感染患者肺部可以表现为球形病灶;⑤其他少见病原体感染。

非感染性:①肿瘤，主要指转移瘤或淋巴系统增殖性疾病;②血管炎，多为ANCA相关性血管炎，如Wegener肉芽肿，肺嗜酸粒细胞性肉芽肿;③类风湿性结节或类风湿尘肺(Caplan综合征);④结节病;⑤机化性肺炎。

针对上述可能的病因，进行相应的实验室检查，以明确诊断。

四、实验室和影像学检查

(一)初步检查内容及目的

1.血常规、C-反应蛋白、血沉:
进一步证实感染性疾病。
2.血清支原体、衣原体、军团菌、痰结核杆菌、PPD:
明确病原。
3.痰菌涂片、痰菌培养、真菌抗原:
明确病原。
4.血糖、糖化血红蛋白:
了解血糖控制情况。
5.T细胞亚群:
评价免疫功能。
6.肿瘤标志物:
发现肿瘤迹象。
7.尿常规、肝肾功、ANCA、类风湿因子，风湿病抗体系列:
是否存在风湿性疾病。
8.血SACE、血钙、尿钙、支气管肺泡灌洗:
是否符合结节病或发现其他疾病的征象。

(二)检查结果及临床分析

【检查结果】
除PPD为15mm×17mm之外，其他检查结果均未见异常，在此不再逐一描述。

【临床分析】
结合实验室检查结果，对前述的可能病因进行逐一分析:首先，对于感染性疾病，除结核菌感染外，不论是细菌还是曲霉菌或军团菌的感染，在免疫功能正常的患者往往会表现出感染的征象。而该患者缺乏临床表现，实验室检查也无相应的证据，因此可基本排除。其次，对于非感染性疾病，不论是转移瘤还是淋巴瘤，患者多会呈现较为明显的消耗迹象，临床表现难以如此“逍遥”。而临床检查亦未发现风湿性疾病的实验室证据以及多系统受累的迹象，血SACE、血钙、尿钙、PPD及支气管肺泡灌洗亦不符合结节病的临床特点。

由于上述检查难以明确诊断，需要进一步的病理学诊断方法。为此，我们给患者进行了经皮穿刺肺活检。病灶肺活检病理结果显示:淋巴细胞、中性粒细胞及浆细胞浸润，纤维组织增生，符合肉芽肿改变。显然病理结果帮助我们排除细菌感染、肿瘤等恶性疾病。此时，肺结核成为我们首要怀疑的对象，原因如下:①中年患者有结核病的好发因素——糖尿病;②临床症状轻微;③PPD15mm× 17mm，胸部影像学特点可见于结核感染;④病理提示为肉芽肿性改变;⑤未见其他肉芽肿性疾病的临床证据。经结核病院会诊，同意给予诊断性抗结核治疗。

评价:显然，对本病例而言，肺结核的诊断依据并不充分:病理没有发现抗酸杆菌，未见到特征性的病理改变，至少到目前为止我们不能完全除外其他的肉芽肿性疾病，如血管炎、结节病及机化性肺炎等。但考虑到结核病是常见的肺部疾病，穿刺组织较小故难以发现特征性病理改变，同时患者病情相对较轻，有充足的时间观察临床进展情况，而最重要的是，与糖皮质激素相比，很显然抗结核治疗要安全得多。因此，此时选择诊断性抗结核治疗是合理的。

五、治疗方案及理由

【方案】
初始标准化疗方案:2HRZ/4HR(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺2个月强化期/异烟肼、利福平4个月巩固期)。

【理由】
联合使用抗结核药杀菌剂和抑菌剂，以达到杀菌和防止耐药性产生，最终达到灭菌，防止和杜绝复发的目的。

六、治疗效果及临床分析

(一)治疗效果

经强化治疗2个月，复查胸部CT较前无明显变化。但由于患者无明显不适，此后自行停用抗结核药物，对肺部病灶亦未再进行随诊观察。1年后自觉右胸部隐痛不适，轻咳，无咯血，无气短，无关节肿痛，无消瘦。复查胸部CT显示双肺多发结节影较前增多(图2)。

图2

(二)临床分析

患者初诊为肺结核，经抗结核治疗疗效不明显，后自行停药。1年后肺部影像加重，但仍无特异临床表现。此时应该考虑两种可能:①肺结核抗结核治疗不充分?②初始诊断错误?虽然初始诊断高度怀疑肺结核，患者在治疗过程中自行停药，但2个月的强化治疗未见疗效。同时1年后病情明显进展同时仍然缺乏结核中毒症状，这种情况在肺结核是少见的。提示我们肺结核的诊断似乎并不正确。显然，有必要再次进行一次全面的检查。

再次对患者进行了详细的问诊、查体以及全面的实验室检查，与第一次的检查结果类似，仍然没有阳性发现。

评价:再次检查虽然没有阳性发现，但并不等于没有意义。至少，我们对风湿性疾病的怀疑越来越小。因为很难见到血管炎在肺部进展一年后仍未出现其他系统受累及实验室检查阴性的患者。同时，通过对影像的分析我们发现，病灶主要集中在上肺，似乎也不符合血管炎、机化性肺炎、结节病的影像特点。也许，原来的诊断思路中忽略了一些更为少见的病因?最终，我们再次将焦点集中在病理上。

七、病理结果

由于临床常规检查缺乏阳性发现而难以确诊，经过与患者的协商，进行了开胸肺活检。同时进行了墨汁染色。病理结果与前次结果类似，但墨汁染色找到圆形厚壁孢子。至此诊断明确:肺隐球菌病。

八、调整治疗方案及疗效

(一)新方案

氟康唑每日400mg，疗程6～12个月。

(二)疗效

治疗一个月，胸部不适症状缓解，肺部病变有所吸收。半年后，胸部CT示病变基本吸收。

【最终诊断】
肺隐球菌病

九、对本病例误诊误治的思考

在对少见疾病的诊断过程中，有时候绕些弯路是不可避免的。但我们应该从中汲取教训，尽量做到少走弯路。在本例患者的诊治过程中，之所以开始没有及时确诊，一方面是由于临床医生对少见疾病的认识不足，另一方面是对一些临床细节的忽视，例如:临床症状与肺部影像的矛盾，肺内病灶分布的特点。

当临床遇到如下情况是，应考虑肺隐球菌病的可能:

1.原先健康者的胸部X线显示孤立或多发结节状影，尤其病变在胸膜下者。
2.低度毒性症状，X线显示结节状病灶趋于融合，或斑片状影，特别是当患者免疫力低下时。
3.严重免疫抑制患者(长期应用激素和免疫抑制剂，HIV/AIDS)肺部出现弥漫性间质改变或片状肺泡浸润。
4.肺部病变伴脑膜炎，尤其合并有免疫损害基础者。

综上所述，本病例误诊误治关键点是:①对肺隐球菌病认识不足;②忽视了一些临床细节。

小贴士

非免疫缺陷肺隐球菌病的影像学特点
1.以肺部结节最常见，单发或多发，以胸膜下分布为主。可有毛刺、分叶或胸膜牵拉征，存在较久的肺部病灶较易形成空洞，可表现为晕轮征(Halo征)，但部分非出血性感染性疾病(如球孢子菌病和放线菌病)也可见晕轮征，故此征特异性较差。
2.可表现为肺部团块或实变灶，多伴支气管充气征或空洞。
3.肺不张、胸腔积液，肺门、纵隔淋巴结肿大及钙化少见。
4.病程长，进展慢。

中国医科大学附属第一医院 王赞峰

（环球医学编辑：余霞霞）

来源：《防范与走出常见诊疗误区:呼吸疾病临床病例精粹》
作者：康健
页码：273-277
出版：人民卫生出版社