接种新冠疫苗后，随时间推移抗体下降，加之新冠病毒不断变异，疫苗加强针成为必要选择。

然而，第3针是同源接种或异源混打，效果更好呢？2022年8月，发表在《Lancet Respir Med》的一项在中国进行的随机、开放标签、对照研究提示，2剂灭活疫苗后，相比同源加强，雾化吸入Ad5-nCoV异源加强，有效性和安全性均更好。

疫苗加强针很必要 同源还是异源更佳还未定论

新冠肺炎疫情对人民健康、经济发展和社会带来重创，全球研究人员团结起来，努力开发安全有效的新冠疫苗。有多种新冠疫苗，包括3种灭活疫苗、两种mRNA疫苗、2种腺病毒载体疫苗，已获得世卫组织许可或列入紧急使用清单，并在全球推广。

虽然这些疫苗对重症新冠肺炎具有持久的保护作用，但在前瞻性真实世界研究中，随着时间的推移，抗体减少，疫苗对轻中度症状性疾病的保护作用降低。此外，新的SARS-CoV-2变异体的出现，可能会使现有疫苗的保护作用打折扣，这些变异体能够逃避疫苗诱导的免疫应答，这表明需要新冠疫苗加强针。

以色列规定，60岁或以上且接种疫苗已经过去至少5个月，需要接种第3剂新冠疫苗BNT162b2。第3剂将SARS-CoV-2感染风险降低了11.3倍，重症发病率降低了19.5倍。

尽管目前认为同源加强通常是标准做法，但也已在探索结合多种疫苗的异源加强免疫方案作为新冠疫苗策略，以减少反应性，提高免疫原性，并提高疫苗效力。在随机研究或队列研究中，关于腺病毒载体疫苗（ChAdOx1-nCoV-19）和mRNA疫苗（BNT162b2或mRNA-1273）的异源接种方案的一些报告表明，异源加强免疫方案可能比同源方案更具免疫原性。

世卫组织免疫战略咨询专家组建议，作为灭活疫苗（如CoronaVac）扩展主要系列的一部分，应向60岁及以上的人群提供第3剂同源或异源疫苗。既往研究表明，在接种两剂CoronaVac疫苗的健康成年人中，第3剂接受BNT162b2的参与者，其抗体应答显著高于第3剂接受CoronaVac的参与者。在接受两剂CoronaVac无新冠肺炎成年人中进行的一项随机研究也表明，与加强针接受CoronaVac相比，加强针肌肉注射AD5-nCOV能诱导显著更强的中和抗体（NAbs）反应。

我国一医药企业开发了一种雾化吸入Ad5-nCoV疫苗，其编码SARS-CoV-2刺突蛋白作为肌内疫苗刺激。在之前的1期研究中，雾化Ad5-nCoV耐受性良好，并在肌肉注射1剂Ad5-nCoV后引起显著的血清NAbs反应。然而，在接种两剂灭活SARS-CoV-2疫苗后，雾化Ad5-nCoV作为加强针，还未进行研究。

最新研究:接种2剂灭活疫苗 雾化吸入Ad5-nCoV异源加强更安全更有效

发表在《Lancet Respir Med》的该项研究，接种过两剂新冠灭活疫苗CoronaVac的中国成年人群(≥18岁）中，评估了雾化吸入Ad5-nCoV异源加强免疫的安全性和免疫原性。

符合条件的参与者，按1:1:1，随机分配至接受低剂量（1.0×1011病毒颗粒/mL；0.1 mL；低剂量组）或高剂量（1.0×1011病毒颗粒/mL；0.2 mL；高剂量组）雾化Ad5-nCoV异源加强疫苗接种，或使用CoronaVac（0.5 mL）同源肌内疫苗接种。只有实验室工作人员对分配不知情。

安全性主要终点指标是加强针后14天内不良反应的发生率。免疫原性的主要终点指标是加强针后14天针对SARS-CoV-2活病毒的血清中和抗体（NABs）的几何平均滴度（GMTs）。

2021年 9月14日至16日，纳入420名参与者：每组140人（33%）。

在加强针接种后14天内，低剂量组26名（19%）和高剂量组33名（24%）参与者报告了不良反应，显著低于CoronaVac组54名（39%）参与者报告不良反应（p＜0.0001）。

在加强针接种后14天内，低剂量组的血清NAb GMT为744.4（95%CI 520.1～1065.6），高剂量组为714.1（479.4～1063.7），显著高于CoronaVac组（78.5[60.5～101.7]；p＜0.0001）。

由此，作者认为，对于既往接种两剂CoronaVac的成年人，雾化吸入Ad5-nCoV的异源加强疫苗安全，且有高度免疫原性。

“混打”或有奇效 值得进一步探索

这是首次来自随机研究的报告，评估了接种2剂灭活新冠疫苗CoronaVac后，第三针雾化吸入Ad5-nCoV新冠疫苗异源加强vs第三剂同源免疫接种的安全性和免疫原性。结果表明，与使用CoronaVac的同源加强方案相比，雾化吸入Ad5-nCoV的异源加强方案更安全且免疫原性显著更高，且不良反应发生率较低，加强接种后28天内针对SARS-CoV-2活病毒NABs浓度高18.4～26.4倍。

此外，加强接种后28天，与接受CoronaVac同源加强的参与者相比，接受雾化Ad5-nCoV异源加强的参与者对德尔塔变异株的交叉中和能力高18.1～24.0倍。

在2剂CoronaVac疫苗后，口服雾化Ad5-nCoV疫苗进行异源加强免疫，具有良好的安全性，并对野生型和德尔塔变异株均具有高度中和能力，其显著高于世界卫生组织国际标准（NIBSC代码20/136）。

总之，这些结果表明，先使用肌内疫苗诱发长期全身性IgG应答，然后使用招募记忆B和T细胞的黏膜免疫加强以形成黏膜保护的疫苗接种策略，可能非常有效。尽管如此，这种异源初始加强免疫的有效性仍有待证明。

（选题审校：姜丹 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2022 Aug;10(8):739-748.
Safety and immunogenicity of heterologous boost immunisation with an orally administered aerosolised Ad5-nCoV after two-dose priming with an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in Chinese adults: a randomised, open-label, single-centre trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35605625/