新冠肺炎发病早期给予什么药，可以防止轻症进展为重症，一直在探索，这其中恢复期血浆是热门候选人之一。

然而，2022年3月，发表在《Lancet Respir Med》的一项随机对照试验发现，恢复期血浆可能不大中用。

门诊新冠患者预防重症 恢复期血浆有效于否仍无定论

被动免疫疗法，包括恢复期血浆（感染后康复者的捐献而获得）和针对特定表位的单克隆抗体，是新冠肺炎发病早期给药预防出现严重疾病的候选方法。到目前为止，在降低早期轻症门诊患者住院率和死亡率方面，各种抗SARS-CoV-2单克隆抗体表现出了疗效，在降低入院血清阴性患者的死亡率方面，也有一定益处。然而，单克隆抗体生产成本高且复杂，在全球广泛使用是一个挑战，且这些抗体对新出现的SARS-CoV-2变异体如何应答，是一大担忧。例如，几乎所有获得许可的单克隆抗体对奥密克戎变体（B.1.1.529）都耐药。

恢复期血浆作为传统的被动免疫治疗方法，在其他病毒性呼吸道感染中效果很好。与单克隆抗体相比，恢复期血浆的缺点是在抗体滴度、亲和力和特异性方面，缺乏标准化，这可能导致不同血浆单位的中和活性不同。尽管恢复期血浆比单克隆抗体具有更广泛抗病毒活性这一优势，但恢复期血浆中特异性抗体的总滴度通常较低。

然而，对COVID-19住院（重症）患者进行的随机对照研究发现，恢复期血浆没有生存获益。最近的一项随机对照研究（SIREN-C3P0），在511名COVID-19高危门诊患者中考察恢复期血浆，结果显示，在症状出现后的中位4天（IQR 2～5）给予血浆，对预防疾病从轻症进展到重症没有益处。然而，在这项试验中，患者是在急诊室招募的，因此很可能表现为中度至重度症状。此外，在随机分组后15天内达到主要结局疾病进展的158例患者中，有25例（16%）最终在访视期间（基线时）住院。此外，在登记时没有进行血清学测试，而恢复期血浆的获益最可能发生在血清阴性的个体中。此外，血浆来源于150英里（240公里）以外的地方，如果捐献血浆者感染了不同SARS-CoV-2毒株，则可能会影响疗效。

在阿根廷进行的一项小型随机研究中，160名75岁及以上的门诊患者在症状出现（轻度疾病）72小时内给予治疗，发现高滴度恢复期血浆进展为严重疾病可能性较低相关（相对风险[RR] 0.52；95%置信区间[CI]：0.29～0.94]）。需要更多关于门诊患者恢复期血浆疗效的结论性信息。

最新RCT提示恢复期血浆无效

发表在《Lancet Respir Med》的这项多中心双盲随机安慰剂对照研究，在轻至中度COVID-19门诊患者中，考察了在症状出现后7天内给予近来源的高滴度恢复期血浆，是否能降低住院风险和降低SARS-CoV-2病毒载量。

这项研究在西班牙加泰罗尼亚的4个卫生保健中心进行。纳入随机分组前7天或更短时间内出现轻微COVID-19症状的50岁或以上成人门诊患者。

受试者被随机分配（1:1）至静脉输注250～300 mL ABO相容的高滴度抗SARS-CoV-2 IgG（EUROIMMUN比值≥6）亚甲蓝处理的恢复期血浆（实验组）或250ml 0.9%的无菌生理盐水（对照组）。使用中央网络系统进行随机化，试验组分配不公开，不进行分层。为了保持盲法，使用不透明的管状袋来包裹研究产品和输液导管。

主要终点为基线后28天内的住院率和从基线到第7天鼻咽拭子中病毒载量的平均变化（log10拷贝/mL）。因超过85%的目标人群已经接种COVID-19疫苗，根据数据安全监测委员会的建议，试验提前停止。对意向治疗人群进行初步疗效分析，对所有接受研究产品的患者进行安全性评估。

2020年11月10日～2021年7月28日，评估了909名确诊COVID-19患者是否适合纳入，其中376人符合条件，被随机分配到治疗组（康复期血浆n=188[血清抗体阴性n=160]；安慰剂n=188[血清抗体阴性n=166]）。随机分配前中位年龄为56岁（IQR为52-62），平均症状持续时间为4.4天（SD为1.4）。

在意向治疗人群中，22名（12%）接受恢复期血浆的患者与21名（11%）接受安慰剂的患者在基线后28天内住院（相对风险1.05 [95% CI 0.78～1.41]）。

从基线到第7天，恢复期血浆组病毒载量的平均变化为-2.41 log10拷贝/mL（SD 1.32），安慰剂组为-2.32 log10拷贝/mL（1.43）（粗差-0.10 log10拷贝/mL[95% CI -0.35～0.15]）。

一名轻度COVID-19患者在恢复期血浆输注后7天发生血栓栓塞事件，据报道这是一种严重的不良事件，可能与COVID-19或研究干预有关。

因此，对于COVID-19门诊患者，亚甲蓝处理的恢复期血浆不能预防病情从轻度进展到重度，也不能降低病毒载量。因此，无法得出支持COVID-19门诊患者使用恢复期血浆的正式建议。

无法支持恢复期血浆用于门诊新冠患者

这项使用高滴度亚甲蓝处理恢复期血浆的随机双盲研究发现，与接受安慰剂的患者相比。接受恢复期血浆的患者并没有获得更好的临床或病毒学结局。在任何次要终点和任何预先指定的亚组分析中，也没有证据表明恢复期血浆受益。

研究数据显示，进入试验后28天内必须住院的参与者比例，两组间没有显著差异（RR 1.05 [95% CI 0.78～1.41]）。在血清抗体阴性的亚组中也没有观察到效果，这些亚组占队列的大多数，预计其单克隆抗体等其他被动免疫治疗获益最高。此外，干预后7天和28天，恢复期血浆并没有使鼻咽部病毒载量降低。

既往随机研究中，在COVID-19住院患者或急诊室招募的患者中，对于任何相关结局，或报告恢复期血浆存在部分受益，或失败。关于恢复期血浆在门诊患者中有潜在益处的唯一证据，来自于阿根廷的一个较小规模随机试验，研究人群与该研究更相似。其主要区别包括阿根廷研究中恢复期血浆给药时间较早（自症状出现的平均时间为39.6 h [SD 13.9] vs 4.4天[1.4]）和患者年龄较大（平均年龄为77岁[SD 8.5] vs 58岁）。

恢复期血浆的生产成本相对较低且简单，因此广泛用于COVID-19患者。上述分析基于以前的数据，这些数据表明，恢复期血浆并不能预防COVID-19门诊患者从轻症进展为重症，而且也不能减少病毒载量。综合迄今为止产生的关于恢复期血浆疗效的所有结果，无法得出支持COVID-19门诊患者中使用恢复期血浆的正式建议。

（选题审校：姜丹 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2022 Mar;10(3):278-288.
High-titre methylene blue-treated convalescent plasma as an early treatment for outpatients with COVID-19: a randomised, placebo-controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35150610/