Dravet综合征（DS）是一种罕见的终生癫痫，始于婴儿期，以严重难治性癫痫发作、严重的认知和行为障碍以及突发性意外死亡风险增加为特征。一些临床研究显示，芬氟拉明能降低此类患者癫痫发作频率。但以癫痫发作频率降低多少来评估治疗效果有一定的局限性，未能反映癫痫残留者的情况。

2022年1月，发表在《Epilepsia》的一项时间-事件分析显示，用至第N次癫痫发作的时间这一指标，评估了芬氟拉明的效果。

DS患者癫痫频繁发作后果严重 既往研究中的指标未能反映癫痫残留者的情况

DS是一种发育性和癫痫性脑病。该病通常在1岁之前发病，患儿会经历频繁的耐药性癫痫发作，与癫痫发病率、死亡率和突发死亡风险增加相关。DS患者癫痫发作事件的不可预测性和严重性，会造成照顾者高度焦虑和压力。

在一项关键3期临床研究（研究1；NCT02682927，NCT02826863）中，与安慰剂组相比，服用芬氟拉明0.7 mg/kg/日的患者的月平均惊厥发作频率（MCSF）减少62.3%（p＜0.0001），服用芬氟拉明0.2 mg/kg/日的患者的平均MCSF减少32.4%（p=0.0209）。

在第2项关键3期临床研究（研究2；NCT02926898）中，与使用安慰剂的患者相比，使用含司替戊醇方案并辅以芬氟拉明（0.4 mg/kg/日，根据伴随的司替戊醇调整剂量）的患者，平均MCSF降低54.0%（p＜0.001）。

尽管癫痫发作频率降低50%或以上作为评估治疗效果的终点指标是有用的，但癫痫发作频率降低百分比的中位数是一个基于人群的指标，不能完全反映癫痫残留患者，尤其是基线癫痫负担较高的患者，是否已朝着无癫痫发作的方向迈进。

至第n次癫痫发作的时间，评估了每个患者随机分组前基线期至达到癫痫发作次数所需的时间。它可以提供一种区分有效和无效治疗的替代方法，并提供无癫痫发作天数的变化信息，通常每28天报告一次。时间-事件（TTE）分析可能适用于监管终点，以补充当前指标，如癫痫发作频率百分比变化和应答率。

时间-事件分析：芬氟拉明能显著延长无惊厥发作天数 降低日常癫痫负担

发表在《Epilepsia》的该项研究，通过对两项芬氟拉明辅助治疗DS的3期安慰剂对照试验（研究1，N=119；研究2，N=87）的数据进行事后TTE分析，评估了每个患者随机化后经历基线检查期间相同次数癫痫发作所需的时间（即至第N次癫痫发作的时间），以衡量残留癫痫患者在使用新的抗癫痫药物治疗后是否可实现无癫痫发作。

2～19岁的患者被随机分配至安慰剂组或芬氟拉明辅助治疗组（研究1：0.7 mg/kg/日或0.2 mg/kg/日；研究2：0.4 mg/kg/日+司替戊醇）。通过Kaplan-Meier TTE曲线和瀑布图进行数据分析。

对于从未达到基线癫痫发作频率的患者比例，芬氟拉明组高于安慰剂组（研究1：芬氟拉明0.7 mg/kg/日，60%；芬氟拉明0.2 mg/kg/日，31%；安慰剂组，13%；研究2：芬氟拉明0.4 mg/kg/日，58%；安慰剂，2%）。

芬氟拉明治疗后，至第n次癫痫发作的中位时间长于安慰剂治疗后（研究1：芬氟拉明0.7 mg/kg/日，13周；芬氟拉明0.2 mg/kg/日，10周；安慰剂，7周；研究2：芬氟拉明0.4 mg/kg/日，13周；安慰剂，5周；p＜0.001）。

与安慰剂组相比，活性治疗组无惊厥发作的最长持续时间增加（研究1：芬氟拉明0.7 mg/kg/日和0.2 mg/kg/日，25.0和15.0天；安慰剂，9.5天[p=0.0001；p=0.0352]；研究2：芬氟拉明0.4 mg/kg/日，22.0天；安慰剂，13.0天[p=0.004]）。

最常见的不良事件包括食欲下降、发热、上呼吸道感染、腹泻和疲劳。

因此，这些数据表明，芬氟拉明可以显著降低DS患者的日常癫痫负担，延长无惊厥发作的天数，这可能有助于减少身体和情感疾病的死亡，同时改善患者和照顾者的健康相关生活质量。

延长无惊厥发作天数 或对长期神经发育结局产生积极影响

在这项分析中，通过使用TTE（即至第n次癫痫发作的时间）分析方法，通过证明芬氟拉明能够显著延长患者经历与6周基线期内使用当前抗癫痫药物（ASM）方案相同次数的癫痫发作所需的时间，进一步表明芬氟拉敏对于DS的疗效。大多数患者完成了全部治疗期，但从未达到基线发作频率。

通过延长癫痫发作之间无惊厥发作天数的“窗口”，将患者转向无癫痫发作的方向，可能有助于通过减少日常负担，提高患者和照顾者的生活质量，通过减少患者因高癫痫负担而经历衰退或丧失能力的时间，可能对长期神经发育结局产生积极影响。

不过，该项研究也有一些局限性。该项研究是随机临床研究的事后分析，随机临床研究中TTE不是主要终点指标。对从未达到基线癫痫发作次数的患者的数据进行审查，以确保统计方法的稳健性；然而，这种做法可能会导致那些提前终止研究，而加入开放标签长期扩展研究的患者，潜在低估TTE。

需要进一步研究TTE作为临床试验潜在终点的实用性。根据该终点指标对检测活性组和安慰剂组之间治疗差异的敏感性，研究人员和监管机构可将TTE视为随机临床试验的主要或关键次要终点指标，并可用于为医疗人员、患者和照顾者提供临床决策信息。有必要进行进一步研究，将家庭健康相关生活质量指标与无癫痫发作天数比例或无癫痫发作间隔时长相关联。

（选题审校：应颖秋 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Epilepsia. 2022 Jan;63(1):130-138.
Fenfluramine significantly reduces day-to-day seizure burden by increasing number of seizure-free days and time between seizures in patients with Dravet syndrome: A time-to-event analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34676542/