大麻有严重成瘾性，但同样来自大麻植物的大麻二酚却不成瘾，是癫痫的潜在有效药物。此外，口服大麻二酚有一些局限性，改变用药途径或能克服。

2022年7月，发表在《JAMA Netw Open》的一项随机临床研究，考察了经皮大麻二酚对辅助治疗耐药局灶性癫痫成人的疗效、安全性和耐受性。结果虽然没达到预期，但仍然显示出一定效果。

大麻二酚或可治疗癫痫 口服给药有3点局限性

超过60%的癫痫患者为局灶性癫痫，也是成年人最常见的癫痫类型。过去30年中，尽管涌现出了许多新的抗癫痫药物（ASMs），但约1/3患者的癫痫发作仍然无法控制。

大麻二酚是从大麻植物中发现的主要非成瘾性大麻素。其对大麻1型和大麻2型受体的亲和力低，通过其他机制发挥作用。尽管40多年前人们就注意到了大麻二酚的抗癫痫作用，但直到多个体内癫痫模型以及在不同患者群体的开放标签和随机临床研究，证明了大麻二酚和其他大麻类药物抑制癫痫发作的功效后，社会和科学界才对大麻二酚和其他大麻类药物作为耐药癫痫的潜在治疗方法产生了浓厚的兴趣。

2018年，美国食品和药物管理局批准了一种口服液（Epidiolex），用于治疗2岁及以上患者的Lennox-Gastaut综合征或Dravet综合征相关癫痫发作，这进一步支持了大麻二酚对癫痫的潜在治疗作用。然而，大麻二酚用于治疗成年人常见癫痫类型的有效性和安全性，目前尚没有高水平的证据。

大多数基于大麻二酚的癫痫治疗，均为口服给药，但这可能会导致胃肠道不良事件（AEs；例如，食欲下降和腹泻），可能会因首过代谢而降低中枢神经系统的利用率，并可能会导致近10%患者的肝脏转氨酶浓度升高。非口服给药有可能克服上述这三点局限性。

已开发出一种合成的经皮大麻二酚凝胶ZYN002，每日两次非口服给药。在对成人和癫痫患者（单次递增剂量，7天多次递增剂量）和健康成人志愿者（14天重复用药）进行的1期对照研究中，经皮大麻二酚剂量为50 mg～504 mg是安全的，耐受性良好，未观察到有临床意义的药物相关变化。

最新研究：经皮大麻二酚用于耐药癫痫成人 12周未显效但半年时逐渐显效

发表在《JAMA Netw Open》的该项研究，考察了经皮给药大麻二酚治疗耐药局灶性癫痫成人的疗效、安全性和耐受性。

在澳大利亚和新西兰的14个癫痫研究中心进行了该项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。参与者为稳定地接受了最多3种抗癫痫药物治疗方案的耐药局灶性癫痫成年人。数据分析时间为2017年7月至2018年11月。

符合条件的参与者，被随机（1:1:1）分配至经皮大麻二酚195 mg或390 mg或安慰剂组中，每日两次，为期12周，之后这些参与者可以参加长达2年的开放标签扩展研究。

使用每日日记自我报告癫痫发作频率。主要疗效终点指标是在12周治疗期间，每28天总癫痫发作频率的对数变换最小二乘均值差，调整为共同基线对数癫痫发作率。

共有188名患者（平均39.2[12.78]岁，45%男性[85人]和54.8%女性[103人]）接受了随机分组、治疗和分析（大麻二酚195 mg，63名参与者；大麻二酚390 mg，62名参与者；安慰剂，63名参与者）。

在双盲期的第12周，安慰剂组（每28天平均[SD]发作2.49[1.31]次）和大麻二酚195 mg组（每28天平均[SD]发作2.51[1.15]次；最小二乘均值差0.014；95%CI，-0.175～0.203；P=0.89）或大麻二酚390 mg组（每28天平均[SD]发作2.59[1.12]次；最小二乘均值差0.096；95%CI，-0.093～0.285；P=0.32）的癫痫发作频率没有差异。

开放标签延长到第6个月，115名患者（60.8%）的癫痫发作至少减少了50%。

大麻二酚组50.4%的患者（63/125）发生了治疗相关不良事件，而安慰剂组为41.3%（26/63），治疗差异为9.1%（95%CI，-6.0%～23.6%），两个大麻二酚组的发生率相似。很少有参与者停药（7%[14/148]），大多数（98%[171/174]）继续开放标签扩展研究。

因此，两种剂量的经皮大麻二酚给药都具有良好的耐受性和安全性。在双盲治疗期间，大麻二酚和安慰剂的疗效无显著差异。开放标签扩展研究，证明了经皮大麻二酚给药的长期安全性、耐受性和可接受性。

经皮大麻二酚短期未显效有多种因素 值得进一步研究

据研究人员所知，这是首项大麻二酚治疗局灶性癫痫成人的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，也是首次考察经皮给药大麻二酚在这类常见患者中应用的研究。在主要疗效终点指标上，安慰剂组与大麻二酚195 mg或390 mg组的癫痫发作频率没有显著差异。

经皮大麻二酚给药缺乏治疗效果，可能是由多种因素造成。因为大麻二酚会增加诺氯巴占（氯巴占的活性代谢物）的水平，为了避免混杂，该研究的参与者没有使用氯巴占。与其他大麻二酚研究相比，本研究中的参与者未使用氯巴占，可能降低了活性治疗组的应答。也可能是大麻二酚剂量太低、起效时间超过12周或是局灶性癫痫成人对大麻二酚的应答不如Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征或结节性硬化症患者那样强烈。经皮大麻二酚给药更高剂量（每天500～1000mg）对发育性癫痫脑病患者的疗效观察表明，对局灶性意识障碍性癫痫发作频率的平均降低44.5%。

经皮大麻二酚给药成功地达到了与口服大麻二酚（5～10 mg/kg）相同的血药浓度。与低剂量组相比，高剂量大麻二酚组癫痫发作的名义比率减少，表明缺乏剂量-效应关系。两个活性治疗组均未与安慰剂区别开来，个体间和个体内血药浓度存在显著差异（口服大麻二酚研究中也有此报道），以及开放标签扩展过程中个体化给药轨迹的广泛差异，都给有意义的剂量-效应关系带来了混杂了。了解大麻二酚剂量对癫痫发作结果的相对影响，仍然是下一步全面评估经皮大麻二酚给药的重要一步。

两种剂量的经皮大麻二酚都表现出良好的耐受性和安全性，大大优于口服大麻二酚。在为期18个月的开发标签研究中，没有出现肝脏异常，可能反映了经皮给药相对于口服给药的优势；其他优点可能包括胃肠道副作用更少，并降低了对首过代谢的敏感性。

总之，尽管在双盲治疗期间，活性治疗组与安慰剂组没有差别，但与局灶性癫痫患者群体的预期情况相比，大麻二酚治疗参与者的长期癫痫发作率有所降低。因此，有必要在该患者群体中额外进行随机、对照临床研究，考察更高剂量经皮大麻二酚的效果。

（选题审校：应颖秋 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Netw Open. 2022 Jul 1;5(7):e2220189.
Adjunctive Transdermal Cannabidiol for Adults With Focal Epilepsy: A Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35802375/