CLL2-BAG试验评估了一种序贯治疗方法，包括可选的苯达莫司汀减积治疗，随后是维奈克拉和奥妥珠单抗的联合治疗。2022年10月，发表在《Lancet Haematol》的一项研究，基于序贯疗法的概念设计了CLL2-BAAG试验，结果发现，因76%的患者外周血中实现检测不到的微小残留病（uMRD），该试验未达到预先设定的活性阈值，需要在更大型的试验中进一步评估三联治疗疗效。

背景：虽然BTK抑制剂可使慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者得到长期疾病控制，但它们需要与BCL2抑制剂或抗体联用，才能实现uMRD的深度应答，从而允许限时治疗。该试验旨在评估苯达莫司汀选择性减积治疗后奥妥珠单抗、阿卡替尼、维奈克拉三联治疗。

方法：该多中心、开放标签、由研究者发起的2期研究评估了具有较高肿瘤负担患者的序贯治疗，序贯治疗方案为，2个周期苯达莫司汀的减积治疗（第1和第2天静脉70mg/m2，28天后重复），之后是奥妥珠单抗（第1个诱导周期第1~2、8、15天静脉1000mg，第2~6个诱导周期每4周静脉1000mg，维持期每12周静脉1000mg）、阿卡替尼（从第2个诱导周期的第1天开始，连续每天两次口服100mg）和维奈克拉（第3个诱导周期开始，每天20mg，每周 剂量增加至第5周，目标剂量为每天400mg）的诱导和维持治疗。ECOG表现评分为0~2、根据2018年慢性淋巴细胞白血病国际研讨会标准需要治疗的CLL复发或难治的18岁或以上患者符合纳入条件。首要终点为在最终重新分期时和最后一次诱导周期开始后12周时进行集中评估的诱导治疗结束时外周血uMRD（<10−4）。按照方案，所有接受超过2个诱导周期的患者都纳入到分析中。

结果：2019年1月14日~2020年6月25日，纳入了45名可评估的复发或难治CLL患者。其中，女性13人（29%），男性32人（71%），21人（47%）接受靶向药物，14人（32%）del（17）（p13.1）或TP53突变。未收集民族种族数据。数据截止时（2021年2月25日），所有患者都完成诱导治疗。三联治疗6个月后，34人（76%；95% CI，61~87；P=0.26）外周血uMRD。直至数据截止时，32人（71%）开始维持治疗，9人（28%）能停止治疗且uMRD。中位观察13.8（IQR，10.4~18.4）个月后，2人（4%）Richter变换，但未观察到进展或死亡。整个治疗期间最常见的3或4级不良事件为血小板减少和中性粒细胞减少[每个12/45人（27%）]、肿瘤溶解综合征和感染[每个5/45人（11%），仅2级不良事件]、输注相关反应[4/45人（9%）]和贫血[4/45人（9%）]。

结论：因76%的患者实现了外周血中uMRD，该试验未达到预先设定的活性阈值。需要在更大型的试验中进一步评估苯达莫司汀选择性减积治疗后奥妥珠单抗、阿卡替尼、维奈克拉三联治疗疗效，从而确定其与BTK或BCL2抑制剂双联治疗联合奥妥珠单抗或2种口服靶向药物联合治疗相比的价值。直至这些试验表现出临床获益，否则在日常实践中不推荐使用该三联治疗。

（选题审校：胡杨 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：微小残留病[Minimal residual disease，MRD]指白血病患者经诱导化疗或骨髓移植获得形态学完全缓解[CR]后体内仍残存的形态学上不能检测到的少量白血病细胞。MRD概念的提出是由于人们发现用形态学方法评价疗效及预后存在不足，即治疗后达到CR的患者中很多人会在不同时间间隔后复发。）

参考资料：
Lancet Haematol. 2022 Oct;9(10):e745-e755
Obinutuzumab, acalabrutinib, and venetoclax, after an optional debulking with bendamustine in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia (CLL2-BAAG): a multicentre, open-label, phase 2 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35988545/