虽然免疫治疗给肺癌患者带来了无限希望，但在小细胞肺癌领域的表现却不尽如人意。虽然已有两种PD-L1抑制剂联合EP/EC方案获批用于广泛期小细胞肺癌（SCLC）一线治疗，但OS延长幅度也仅在2个月左右。

2022年9月，发表在《JAMA》的一项国际性、双盲、3期随机临床研究显示，斯鲁利单抗联合化疗的表现更进一步。

广泛期SCLC的治疗进展寥寥

SCLC是肺癌中最具侵袭性的亚型，其特征为快速增殖和转移，约占所有肺癌病例的15%。SCLC患者诊断时通常已表现为广泛期疾病，5年生存率仅为7%。自20世纪90年代以来，广泛期SCLC的标准一线治疗始终是基于铂类+依托泊苷的化疗，中位总生存期约为10个月。

近期的3期研究发现，对于既往未接受全身治疗的广泛期SCLC患者，与对照组相比，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗或度伐利尤单抗联合化疗，能显著延长总生存期。基于这些研究结果，这两种联合治疗方案已在全球范围内被批准用于一线治疗广泛期SCLC患者。

然而，经批准的PD-L1抑制剂的总生存期改善程度为中等（度伐利尤单抗+化疗12.9个月vs化疗10.5个月，风险比[HR]，0.71；阿替利珠单抗+化疗12.3个月vs安慰剂+化疗10.3个月，HR，0.76），提示广泛期SCLC患者对更有效治疗的临床需求尚未满足。

斯鲁利单抗（原HLX10）是一种针对PD-1受体的完全人源化IgG4单克隆抗体。在1期研究中，斯鲁利单抗10mg/kg具有良好的耐受性，并表现出与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相似的药代动力学特征。在2期临床研究中，斯鲁利单抗对多种癌症表现出抗肿瘤活性，不良事件可控。

最近研究：斯鲁利单抗联合化疗 总生存期延长近5个月

发表在《JAMA》的该项研究，评估了PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗vs安慰剂联合化疗一线治疗广泛期SCLC患者的疗效和不良事件情况。

这是一项国际性、双盲、3期随机临床研究（ASTRUM-005），于2019年9月12日～2021年4月27日在6个国家的114家医院招募患者。在筛选的894名患者中，585名既往未接受过全身治疗的广泛期SCLC患者被随机分组。随访至2021年10月22日。

按照2:1的比例，将患者随机分配至每3周静脉斯鲁利单抗4.5 mg/kg（n=389）或安慰剂（n=196）。所有患者每3周静脉1次卡铂和依托泊苷，持续12周。

主要结局指标是总生存期（期中分析中预先设定的显著性阈值，双侧P＜0.012）。有13个次要结局指标，包括无进展生存期和不良事件。

585名随机分组的患者（平均61.1[SD，8.67]岁；104名[17.8%]女性）中，246名（42.1%）完成了研究，465名（79.5%）停止了研究治疗。所有患者均接受研究治疗，并纳入主要分析。截至本期中分析的数据截止日期（2021年10月22日），中位随访时间为12.3个月（范围，0.2～24.8个月）。

斯鲁利单抗组（15.4个月[95%CI，13.3个月～不可评估]）的中位总生存期显著长于安慰剂组（10.9个月[95%CI，10.0～14.3个月]）（风险比，0.63[95%CI，0.49～0.82]；P＜0.001）。

斯鲁利单抗组（5.7个月[95%CI，5.5～6.9个月]）的中位无进展生存期（由独立放射学审查委员会评估）也长于安慰剂组（4.3个月[95%CI，4.2～4.5个月]（风险比，0.48[95%CI,0.38～0.59]）。

斯鲁利单抗组129名患者（33.2%）和安慰剂组54名患者（27.6%）发生3级或更高级别的治疗相关不良事件。

由此，在既往未经治的广泛期SCLC患者中，与单独化疗相比，斯鲁利单抗联合化疗能显著提高总生存期，支持将斯鲁利单抗联合化疗作为该患者群体的一线治疗。

斯鲁利单抗疗效稍优于同类药物的可能机制

在该研究中，斯鲁利单抗联合化疗治疗患者的总生存期，显著长于安慰剂联合化疗。次要疗效结局指标，包括无进展生存期、客观缓解率和应答持续时间，都有利于斯鲁利单抗组，表明PD-1抑制剂联合化疗一线治疗广泛期SCLC患者是有获益的。

在预先设定的亚组中，斯鲁利单抗联合化疗一致地延长了总生存期。在两个年龄亚组患者(≥65岁和＜65岁）中，均观察到在化疗中添加斯鲁利单抗有生存获益。

此外，对于PD-L1表达的预测潜力，这些数据无法定论，这与既往研究的结果一致。

在这项研究中，19.8%的患者从未吸烟；这一比例高于既往跨国研究中的非亚洲患者（范围，3.0%～8.8%），但与中国临床研究和观察性研究报告的比例一致（范围，22.0%～37.0%）。在该研究中，68.4%的患者是中国人，中国人群中从不吸烟的比例为25.0%。在患有广泛期SCLC的中国患者中，从不吸烟者的比例较高，这可能是由于普遍暴露于二手烟。在这一独特的患者亚组中，总生存期有所改善，与总人群一致。

与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相比，斯鲁利单抗与PD-1结合的表位不同。斯鲁利单抗对人PD-1的亲和力，高于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，并且阻断PD-L1和PD-L2信号传导的效力高于纳武利尤单抗。在体内模型中，斯鲁利单抗抑制肿瘤生长的剂量低于纳武利尤单抗。尽管临床前研究结果为未来的研究提供了方向，但斯鲁利单抗生存结局更好的机制仍然未知。

两组之间治疗引起的不良事件的发生率和严重程度相似。斯鲁利单抗引起的不良事件，反映了经常观察到的免疫治疗对SCLC患者的毒性作用。肺炎的发生率与其他PD-1和PD-L1抑制剂相似。大多数免疫相关不良事件发生在小部分患者中（＜5%），最常见的事件是甲状腺功能减退和甲亢，被认为是药物类别相关而非药物特异性影响。

总之，对于既往未经治广泛期SCLC患者，与单独化疗相比，斯鲁利单抗联合化疗显著提高了总生存期，支持这一联合方案一线治疗该患者群体。

（选题审校：程吟楚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA. 2022 Sep 27;328(12):1223-1232.
Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36166026/