奥希替尼是EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选一线治疗，但也难逃耐药魔咒。2022年12月，发表在《J Hematol Oncol》的一篇综述，全面总结了奥希替尼的耐药机制，并探讨了应对策略。

后浪奥希替尼有很多优势 但也难逃耐药

EGFR突变晚期NSCLC患者，包括EGFR外显子19缺失（Ex19del）和L858R突变，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）为标准一线治疗。

目前，有三代EGFR-TKIs被批准上市。第一代EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）和第二代EGFR-TKIs（阿法替尼和达可替尼）已在Ex19del和L858R突变晚期NSCLC患者中显示出巨大临床获益。

尽管一开始对第一代和第二代EGFR-TKIs（下文均称为早期第二代EGFR-TKIs）强烈应答，但在治疗期间或治疗后9～14个月内，大量患者会出现获得性耐药。T790M突变是由EGFR基因第20号外显子790位氨基酸处的苏氨酸取代蛋氨酸而产生，使接受早期EGFR-TKIs患者产生耐药性，是最常见的耐药机制，在这类人群中占50%～60%。T790M突变的出现，阻碍了早期EGFR-TKIs与EGFR的ATP结合位点的结合，因此减少了由EGFR-TKIs介导的下游信号通路的抑制，从而促进了耐药发生。幸运的是，第三代EGFR-TKIs，尤其是奥希替尼能够解决该问题。

奥希替尼是一种新型口服不可逆第三代EGFR-TKIs，靶向EGFR致敏和T790M耐药突变。奥希替尼靶向ATP结合位点797位的半胱氨酸，以共价键的方式，不可逆地特异性与EGFR酪氨酸激酶结构域结合。鉴于AURA系列研究的临床数据，奥西莫替尼成为第一个获得批准用于EGFR T790M突变NSCLC患者的第三代EGFR-TKIs。更重要的是，基于FLAURA研究，奥西莫替尼被推荐为EGFR突变晚期NSCLC患者的首选治疗，无论T790M状态如何。

然而，与早期EGFR-TKIs类似，奥希替尼治疗的患者也不可避免地会出现获得性耐药，并且已经确定包括EGFR依赖和EGFR不依赖在内的多种耐药机制。奥希替尼耐药的出现是EGFR突变NSCLC患者长期治疗成功的主要挑战。

奥希替尼耐药如何产生？

各种获得性耐药机制大致分为EGFR依赖（靶内）和EGFR不依赖（靶外）的耐药机制。早期EGFR-TKIs主要为靶内耐药机制，其中T790M约占50%。然而，在奥希替尼治疗的患者中，仅有10%～20%的患者发生靶内耐药，C797S突变是最常见的靶向耐药机制。

1、EGFR依赖性耐药机制

主要涉及关键氨基酸残基的改变，这些氨基酸残基在空间上干扰奥希替尼与EGFR酪氨酸激酶结构域ATP结合位点的结合，从而导致耐药。

C797X突变：EGFR 20外显子第797位（C797）的半胱氨酸残基是的奥希替尼不可逆结合的共价位点，C797的点突变（C797X）干扰药物-蛋白相互作用。C797X突变（主要是C797S）为奥希替尼最常见的EGFR依赖耐药机制，治疗环境不同发上率不同。在AURA3研究中，奥希替尼二线治疗疾病进展患者中，C797X突变的发生率为15%，而在FLAURA研究的一线治疗患者中，疾病进展时仅为7%。在其他研究中，C797X突变的发生率为0%～29%不等。

其他EGFR依赖耐药机制：EGFR其他氨基酸残基突变也可导致对奥希替尼耐药。G796位于奥希替尼的苯基芳香环下面，在那里发生了溶剂前沿抗性突变，G796X突变（G796D，G796R和G796S）在空间上阻碍了奥希替尼与EGFR细胞内激酶结构域的结合。类似地，L792与奥西替尼芳环上的甲氧基有密切的相互作用，对奥西替尼产生空间位阻。有趣的是，L792突变通常与其他EGFR突变共存，并且总是与T790M呈顺式，但与G796/C797突变呈反式，这表明L792突变可能独立导致奥西替尼耐药。此外，L718与奥西替尼的苯基芳环形成“疏水三明治”，这一突变干扰药物蛋白结合，导致奥西替尼耐药。因此，L718Q、L718V和L792H均通过空间冲突阻止奥希替尼与EGFR结合。G724S突变可能引起激酶结构域的构象变化，这与第三代TKIs的结合不相容。

EGFR扩增是另一种EGFR依赖耐药机制。野生型EGFR扩增通过EGFR配体诱导的活化，使对奥希替尼获得性耐药，这可能是由于突变选择性降低了野生型EGFR对奥希替尼的亲和性。野生型EGFR可以通过外泌体转移到EGFR突变的敏感细胞，从而导致细胞对奥希替尼产生耐药。

值得注意的是，在某些研究中，大约50%的EGFR T790M阳性NSCLC患者接受奥希替尼治疗后出现T790M丢失。在T790M缺失的情况下，发现了多种替代耐药机制（如MET扩增、基因融合、SCLC转化）。这一现象可能与瘤内异质性、选择压力和克隆进化有关，导致EGFR突变NSCLC奥西替尼耐药机制多样化。这些提示T790M缺失NSCLC患者可能不适合使用早期EGFR-TKIs再治疗，这归因于新的靶内耐药机制竞争的出现。

2、EGFR不依赖耐药机制

在奥希替尼耐药中,与EGFR依赖机制相比，EGFR不依赖机制更为显著和频繁，这可能是由于奥希替尼有更好的靶内抑制作用。

MET扩增：MET信号通路在细胞迁移、凋亡和增殖中发挥重要作用，促进肿瘤血管生成、侵袭和转移。长期以来一直认为MET扩增是早期EGFR-TKIs的重要靶外耐药机制，现在也认为是奥希替尼最常见的EGFR非依赖耐药机制，占奥希替尼进展患者的5%～24%。

HER2扩增：HER2（ErbB2）和EGFR（ErbB1）属于ErbB受体酪氨酸激酶家族，两者都有共同的下游信号通路。HER2直接激活EGFR下游信号通路介导奥希替尼耐药。在AURA3和FLAURA研究中，2%～5%的患者中检测到HER2扩增，
另一个HER2改变，外显子16跳过HER2，通过形成HER2剪接变体HER2D16，通过Src独立途径促进奥希替尼耐药。

其他酪氨酸激酶受体改变：AXL是受体酪氨酸激酶家族成员，参与肿瘤生长、侵袭和转移。AXL高表达与包括NSCLC在内的多种癌症的预后不良相关。激活后的AXL通过与EGFR和HER3相互作用来维持细胞存活，并诱导对奥希替尼的耐药。此外，有报道称，成纤维细胞生长因子受体1（FGFR 1）扩增和胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）激活可导致奥希替尼耐药。

癌基因融合：癌基因融合是导致奥希替尼获得性耐药的原因，它是激活旁路信号通路的致癌驱动因素，在1%～10%的病例中观察到。MATCH-R研究证实，癌基因融合涉及RET、MET、BRAF、ALK、FGFR3和NTRK1。其中CCDC6-RET、CAV1-MET、AGK-BRAF、EML4-ALK、FGFR3-TACC3、TPM3-NTRK1、GOPC-ROS1等可介导奥希替尼耐药。

信号通路的改变：EGFR与配体结合后，通过激活下游信号通路（如PI3K/AKT，RAS/MAPK/ERK，JAK/STAT）发挥生物学功能。据报道，这些信号通路的改变也会导致对奥希替尼耐药。RAS和RAF是MAPK信号通路的上游基因，RAS/RAF突变包括KRAS、NRAS和BRAF突变，可对奥希替尼产生耐药。PIK3CA编码p110α蛋白，该蛋白是PI3K的催化亚基，参与调节PI3K/AKT通路。PIK3CA突变有助于持续激活PI3K/AKT通路，从而促进肿瘤发生、增殖、迁移、侵袭和耐药。此外，PTEN缺失是PI3K信号激活增加的原因，也被确定为奥希替尼的耐药机制。

细胞周期基因改变：在奥西莫替尼治疗进展的患者中，10～12%发现了细胞周期基因改变，与中位PFS缩短相关。细胞周期基因改变涉及周期蛋白D1、D2和E1基因，细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）4和6基因以及CDK抑制剂2A基因（CDKN2A）。

组织学转化：接受奥希替尼治疗进展的NSCLC患者中，2%～15%向鳞状细胞癌（SCC）或小细胞肺癌（SCLC）组织学转变。RB1和TP53的完全失活与EGFR突变肺腺癌患者从NSCLC向SCLC转化风险增加显著相关。另一种组织学转化类型为上皮-间充质转化（EMT），也被认为是奥希替尼耐药的机制之一，其与NF-κB和TGFβ2有关。

虽然已经明确了奥西替尼耐药的部分机制，但还有相当多的耐药机制仍然未知，必须进行进一步的研究以全面了解奥希替尼耐药机制，有助于探索抗奥希替尼耐药患者个体化治疗方案，实现精准治疗，提高NSCLC患者的生活质量和生存期。

奥希替尼耐药的潜在治疗策略

基于已知的耐药机制，潜在的治疗方案包括靶向治疗、铂化疗和免疫治疗。

1、靶向治疗

针对靶内耐药的潜在治疗策略：

（1）早期EGFR-TKIs：在奥希替尼治疗进展后，利用早期EGFR-TKIs重新治疗似乎是可行。

（2）第一代和第三代EGFR-TKIs联合：在存在T790M和C797S复合突变时，联合第1代和第3代EGFR-TKIs，根据T790M和C797S的等位基因环境制定不同策略。具体来说，如果C797S和T790M突变在不同染色体（反式），肿瘤对第一代和第三代抑制剂联合治疗保持敏感；当它们在同一染色体上时（顺式），EGFR-TKIs单独或联合使用均无效。

（3）布加替尼和西妥昔单抗：二者联合被推荐用于T790M/C797S顺式EGFR突变NSCLC患者。除了以布加替尼为基础的方案外，在两份病例报告中，奥西替尼加安洛替尼或阿法替尼加阿帕替尼分别获得9个月的部分缓解和10个月以上PFS。EGFR抑制剂联合VEGFR抑制剂是T790M/C797S顺式EGFR突变NSCLC患者一种有希望的治疗。最近，免疫检查点抑制剂（ICI）联合双铂化疗也表现出对T790M/C797S顺式患者有疗效，PFS为8个月，应在临床试验中进一步评估。

（4）下一代EGFR变构抑制剂：EGFR变构抑制剂在远离酪氨酸激酶结构域的位点与EGFR结合，绕过C797S介导的耐药机制，是有希望克服C797S诱导的奥希替尼耐药的策略。虽然在临床前研究中许多变构抑制剂有效的抑制奥西替尼耐药NSCLC细胞的生长，但多数还没有进入临床研究阶段。为了评估变构抑制剂在真实世界中的可行性，需要进一步开展临床研究来深入了解这种治疗策略的安全性和有效性。

针对靶外耐药的策略：

（5）奥希替尼联合MET抑制剂：初步证据显示，奥希替尼联合MET抑制剂克服MET扩增介导的奥希替尼耐药的可行治疗策略。

（6）奥希替尼联合其他酪氨酸激酶受体抑制剂：包括FGFRs、IGF1R和AXL抑制剂。目前除一些临床前研究外，没有病例报告或临床试验证明奥希替尼联合相应TKIs在这些酪氨酸激酶受体介导的奥希替尼耐药NSCLC患者中有效。面对这一问题，标准双铂化疗可能是一种可行的治疗策略。

（7）奥希替尼联合致癌融合抑制剂：虽然可行，但由于EGFR和MAPK通路抑制剂的毒性重叠，AGK-BRAF融合患者难以耐受这种联合方案。有必要进一步研究，以评估不同联合方案的适用性。

（8）奥西替尼联合上下游信号通路抑制剂：EGFR下游信号通路包括PI3K通路、MAPK通路和JAK/STAT通路。然而，抑制几种信号通路可能会干扰正常的生理功能，这种疗法的风险和获益值得进一步研究。

（9）奥希替尼联合CDK4/6抑制剂：虽然部分生物标志物驱动的策略正在临床试验中进行评估，并已在一些病例报告中有所报道，但这些策略的很大一部分仅限于临床前阶段。

2、化疗

对于没有可靶向的耐药机制的患者，靶向治疗不可行，双铂化疗是可行的方法，特别是对于SCLC转化患者。与新发SCLC类似，常规建议采用双铂化疗方案，特别是铂-依托泊苷联合治疗用于奥希替尼治疗后发生SCLC转化的患者。

然而，关于奥希替尼一线治疗进展后开始化疗时是否继续服用奥希替尼，临床数据有限。与吉非替尼类似，奥希替尼联合化疗二线治疗不能提高生存率。

尽管缺乏足够的临床证据，但考虑到奥希替尼对CNS转移患者疗效良好和安全可耐受，因此对于基线脑转移的NSCLC患者，开始二线化疗时继续使用奥希替尼是一种可行的方案。有趣的是，该方案已成功应用于一例脑膜癌病患者，奥希替尼治疗后颅外疾病进展。

3、免疫疗法

（1）ICIs：基于铂的化疗是缺乏靶向突变的晚期NSCLC患者的一线治疗，但在PD-L1表达≥50%的患者中，应优先选择ICIs。临床证据显示，与化疗相比，一线帕博利珠单抗PFS更长，ORR更高。但ICIs单药治疗对EGFR突变患者的疗效有限。鉴于此，提出联合治疗策略，并开始研究。值得注意的是，ICIs和奥希替尼的应用顺序与不良事件（AEs）相关。因此，最近接受ICIs治疗的患者在使用奥希替尼时应谨慎。

此外，一些临床研究结果支持化疗-免疫疗法作为无EGFR突变转移性NSCLC患者的一线方案。但对于那些有EGFR突变的患者，化疗-免疫治疗的生存获益并不十分明确。还有临床研究表明，ICIs和抗血管生成药物对EGFR突变NSCLC患者的化疗具有协同作用。为了进一步证实该作用，不同的联合方案正在研究中。

（2）抗VEGF/VEGFR抗体：奥希替尼与抗血管生成药物联合方案也在一线和二线治疗中进行了研究，生存获益有差异，可能反映了不同EGFR-TKIs引起的肿瘤异质性。

（3）抗EGFR抗体：除了靶向EGFR细胞内酪氨酸激酶结构域的小分子抑制剂（即EGFR-TKIs）外，还开发了阻断EGFR细胞外配体结合区域的抗EGFR抗体。研究结果喜人。

（4）双特异抗体：与其他针对单分子的单克隆抗体（mAbs）相比，双特异性抗体（BsAbs）被设计成同时针对两个特定的分子。考虑到肿瘤的多基因改变和异质性，BsAbs可能表现出更好的抗肿瘤活性。双特异性EGFR-MET抗体抑制配体可诱导EGFR和MET的激活，并进一步阻断下游信号分子的磷酸化。该治疗方案的研究结果鼓舞人心。其中MARIPOSA-2试验将很有可能提供一种新的治疗策略，来应对棘手的奥希替尼耐药问题。

（5）抗体药物偶联物（ADCs）：超过12种ADC已获批用于治疗恶性血液病和实体瘤，尤其T-DM1（一种HER2靶向ADC），是第一个被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌的ADC。此外，滋养层细胞表面抗原2（TROP2）在包括NSCLC在内的一些实体肿瘤中高度表达。一些ADC单药或联合治疗的临床研究，将有助拓宽奥希替尼耐药患者的治疗策略范围。

总之，EGFR-TKIs（包括奥希替尼）耐药的发生，阻碍了EGFR突变阳性NSCLC个体的持久有效管理，因此，迫切需要开发药物来克服这一挑战。如上文所述，一些治疗方案表现出有效的临床效果，而更多的治疗策略正在临床研究中。越来越多的临床试验检验了各种联合治疗的疗效和安全性，期待着这些试验的令人兴奋的结果。

（选题审校：闫盈盈 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Hematol Oncol. 2022 Dec 8;15(1):173.
Therapeutic strategies for EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with osimertinib resistance
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36482474/