50岁女性，因“咳嗽、咳痰7天，伴胸闷气促4天，加重1天”入院。入院诊断为肺栓塞、急性Ⅰ型呼吸衰竭、肺源性心脏病等。如何治疗？

一、病例介绍

患者女，50岁。因“咳嗽、咳痰7天，伴胸闷气促4天，加重1天”于2017年9月24日入院。

现病史：患者于7天前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，咳黄白痰，量少，伴发热，全身乏力，自测T 37.0～38.0℃，起初不伴胸闷、气促，在当地医院予输液治疗（具体治疗不详），患者咳嗽、咳痰有好转，体温正常。4天前患者出现胸闷、气促，伴呼吸困难，夜间不能平卧，无胸痛，无咯血，继续当地医院输液治疗无好转。1天前患者胸闷、气促加重，夜间不能平卧，无胸痛，无意识障碍，遂就诊于外院，查CTPA提示肺大面积栓塞，D-二聚体升高，考虑急性肺栓塞，予抗凝、气管插管等治疗后转入EICU进一步治疗。

既往史：平素体健，否认高血压、糖尿病、冠心病病史；否认食物、药物及其他过敏史；否认血栓家族史。

入院查体：T 36.9℃，P 102次/min，R 27次/min，BP 150/75mmHg，体重55kg。药物镇静中，气管插管呼吸机辅助通气，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双下肢无水肿，双下肢静脉曲张。

辅助检查：凝血功能，D-二聚体0.726mg/L；CTPA提示肺动脉主干、右肺动脉及左肺动脉主干、下叶肺动脉大片充盈缺损，提示大面积栓塞；心包少量积液。血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血糖、血脂和电解质均无异常。

入院诊断：肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、急性Ⅰ型呼吸衰竭、肺源性心脏病、心功能Ⅲ级；下肢静脉曲张。

主要治疗过程：9月24日入住EICU后予开始予依诺肝素钠（40mg，i.h.，q.12h.）治疗、抗感染治疗、减轻心脏负荷等治疗，9月28日联合华法林3mg，p.o.，q.d.抗凝治疗，后续的凝血监测及抗凝药物剂量调整情况详见图1。10月20日患者转科至心胸外科，予依诺肝素钠40mg，i.h.，q.d.，及华法林1.5mg，p.o.，q.n.。因INR值未达标，10月28日调整华法林剂量为3mg，p.o.，q.n.。10月31日调整依诺肝素钠为40mg，i.h.，q.12h.，当天复查CTPA提示右肺动脉主干及上叶、下叶动脉栓塞较10月13日明显缩小。考虑患者病情平稳，抗凝治疗有效，11月4日予以出院，出院带药华法林3mg，p.o.，q.n.，此时INR为1.40，仍未达标。出院后4个月患者复查CTPA提示右肺动脉主干及部分分支肺动脉内栓塞较10月31日进一步缩小。临床医师建议患者进行求因相关检查，患者拒绝，随后失访。

图1 凝血指标监测及抗凝药物剂量调整情况

二、重点问题

问题1：该患者抗凝治疗过程是否规范？
问题2：如何为该患者制订后续的抗凝方案？

三、重点问题分析

1.该患者抗凝治疗过程是否规范？

PE是以各种栓子阻塞肺动脉系统为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞等。

对于急性PE患者，由中华医学会呼吸病学分会发布的《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》（2018版）（以下简称《指南》）建议在排除禁忌证的情况下应尽早启动胃肠外抗凝药物治疗［1］。与UFH相比，LMWH和磺达肝癸钠发生大出血或者HIT的风险较低，因此《指南》推荐首选用于PE患者的初始抗凝治疗。同时联合使用VKA，胃肠外与口服抗凝药物联合使用至少5天，直到INR超过2.00至少24小时，可单用华法林抗凝治疗。

该患者住院期间的抗凝治疗存在多处不合理，主要为以下三个问题。

（1）华法林抗凝治疗质量较差：
该患者入院前查CTPA提示肺大面积栓塞，D-二聚体升高，高度怀疑肺栓塞。9月24日入EICU即开始使用依诺肝素钠40mg，i.h.，q.12h.，9月28日才开始联合使用华法林。在华法林使用初期，临床未能根据INR值的变化趋势及时调整华法林剂量，致使INR迅速超过治疗范围，而之后医师对华法林药物剂量调整又过于频繁，并疏于进行凝血功能检查，造成患者INR降低至治疗范围（目标INR 2.00～3.00）低值之下，并长期处于不达标的水平。

（2）LMWH与华法林衔接不理想：
在患者INR由超出治疗范围降至低于治疗范围后，应重新联合使用LMWH进行肠外抗凝或调整华法林剂量。该患者在10月14日至10月20日华法林未能有效抗凝的情况下仍单用并未调整华法林剂量，造成抗凝强度不足。

（3）LMWH用法用量不规范：
患者于10月20日由EICU转入心胸外科继续治疗，药师建议加用依诺肝素钠联合抗凝治疗，并调整华法林剂量由1.5mg，p.o.，q.n.加至2.25mg，p.o.，q.n.。该患者体重55kg，依诺肝素钠用量应为55mg，i.h.，q.12h.。医师部分采纳建议，加用依诺肝素钠40mg，i.h.，q.d.，未按体重计算LMWH的剂量给药，且未调整华法林剂量。

10月28日医师调整华法林剂量为3mg，p.o.，q.n.，该患者直到出院时INR仍未达标。10月31日药师再次建议调整依诺肝素钠的用法用量为55mg，i.h.，q.12h.，医师部分采纳，予调整为依诺肝素钠40mg，i.h.，q.12h.。

LMWH使用时必须根据体重给药，不同种类的LMWH剂量有所不同。多数患者按体重给药是有效的，而对于肥胖患者或者孕妇，可以通过监测血浆抗Ⅹa因子活性作为剂量调整的依据。抗Ⅹa因子活性在注射LMWH后4小时达到高峰，在下次注射前降至最低。依诺肝素钠用于急性PE的用法用量为100IU/kg，i.h.，q.12h.或1.0mg/kg，i.h.，q.12h.，抗Ⅹa活性的控制目标范围为0.60～1.00 IU/ml。该患者依诺肝素钠的用量为40mg，i.h.，q.d.，可能会造成抗凝不足。10月23日该患者注射LMWH4小时后抽血检查抗Ⅹa活性仅为0.24IU/ml，未达到目标治疗范围。

2.如何为该患者制订后续的抗凝方案？

《指南》中对于急性PE患者建议进行至少3个月的抗凝标准疗程。2014年ESC发布的《急性肺栓塞的诊断与治疗指南》建议对这一类患者积极寻找致病原因。部分患者在3个月的抗凝治疗后，若仍存在血栓相关危险因素，需要继续接受延展期抗凝治疗。有明确可逆性危险因素的急性PE，在进行3个月的抗凝治疗后，如危险因素去除，可停止抗凝治疗；特发性PE治疗3个月后，如果仍未发现确切危险因素，同时出血风险较低，《指南》推荐延长抗凝治疗时间，甚至终身抗凝［2］。

该患者发生急性PE的原因不明，患者拒绝求因相关检查，为临床后续治疗方案的制订带来困难。2018年1月23日，在接受了4个月的抗凝治疗后，该患者复查CTPA提示右肺动脉及部分分支肺动脉内栓塞，结果较之前血栓进一步缩小，但右肺动脉主干狭窄及附壁血栓仍较明显。对于经过3个月的标准抗凝疗程后血栓仍有残留的VTE患者，相关指南建议继续抗凝治疗［3］。鉴于患者仍存在残余血栓，且无高龄、近期出血、肿瘤、肝肾功能不全、血小板减少、贫血等出血高危因素，考虑到延长抗凝疗程的风险/获益比，建议该患者进行延展期抗凝治疗。

四、治疗体会

本病例为急性肺栓塞患者的抗凝治疗。对于此类患者，若无抗凝禁忌，应尽早启动胃肠外抗凝治疗，首选LMWH治疗，按体重给药，一日2次，并于24小时内重叠华法林，将INR目标范围定为2.00～3.00，INR达标后停用胃肠外抗凝，单用口服华法林抗凝。急性PE的抗凝治疗标准疗程至少3个月。3个月后，在充分权衡风险/获益比后，决定是否需要进行延展期抗凝治疗。该患者在3个月的标准抗凝疗程之后，影像学检查结果提示肺部仍存在残余血栓，临床决定继续使用华法林进行延展期抗凝治疗。虽然该病例患者病情转归是好转，但是该患者在院期间整个抗凝治疗过程存在多处不合理，包括华法林使用不规范、LMWH未按体重给药、LMWH给药频率错误、LMWH与华法林桥接不规范等问题。临床药师在此类抗凝治疗管理过程中可以更加积极地介入，以保证患者的安全，同时保证临床医疗行为的安全。

参考文献

［1］中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组，中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会，全国肺栓塞与肺血管病防治协作组.肺血栓栓塞症诊治与预防指南.中华医学杂志，2018，98（14）：1060-1087.
［2］KEARON C，AKL EA.Duration of anticoagulant therapy for deep vein thrombosis and pulmonary embolism.Blood，2014，123（12）：1794-1801.
［3］KONSTANTINIDES SV，TORBICKI A，AGNELLI G，et al.2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism：the task force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the european society of cardiology （ESC） endorsed by the european respiratory society （ERS）. Eur Heart J，2014，35（43）：3033-3069.

（罗丹）

（环球医学编辑：常路）
来源：《抗血栓药物治疗典型病例解析》
作者：张进华（主编）,刘茂柏（主编）
出版：人民卫生出版社