研发出能保留I型糖尿病β细胞功能的药物，过去30年可谓是所获不多。有研究提示，新诊断的I型糖尿病成人中，降压药维拉帕米有一定效果。

2023年3月，发表在《JAMA》的一项双盲、随机临床研究显示，在新诊断I型糖尿病的儿童和青少年，考察了维拉帕米是否获益依旧。

保留I型糖尿病β细胞功能 过去30年战绩惨淡

I型糖尿病是一种自身免疫性疾病，可导致胰岛β细胞被破坏。即使能维持中等数量残余β细胞的功能（通过刺激C肽分泌来评估），也是一个可取的目标，能降低糖尿病相关血管并发症和低血糖风险。

过去30年里，考察了各种保持I型糖尿病患病C肽分泌的方法。在足够效能的随机临床研究中，在新诊断I型糖尿病患者中，只有少数药物显示出能保留C肽分泌的效果。尽管对β细胞功能和胰岛素分泌有益，但只有1种药物获得了美国FDA的批准。迄今为止，尚且没有一种药物在临床上广泛应用。近期，替利组单抗（Teplizumab）获批用于2期I型糖尿病（有血糖异常证据，糖尿病相关自身抗体阳性），但不能用于3期I型糖尿病（新发，临床显著）。到目前为止，大多数针对I型糖尿病的疾病改良策略，都聚焦在免疫应答上。

近年来，发现越来越多的β细胞固有途径与I型糖尿病的病理生理学有关。在培养物和小鼠模型中，硫氧还蛋白相互作用蛋白过表达可诱导胰岛β细胞凋亡，并参与糖毒性诱导的β细胞死亡。钙通道阻滞剂，如维拉帕米，可减少硫氧还蛋白相互作用蛋白的表达和β细胞凋亡，可能有利于I型糖尿病保留β细胞。2018年，一项安慰剂对照、先导和可行性随机临床研究显示，在新诊断的I型糖尿病成人患者中，与13名服用安慰剂的患者相比，11名口服维拉帕米12个月的患者刺激的C肽水平相对增加35%。

最新研究：新诊断I型糖尿病儿童和青少年 维拉帕米有一定效果

发表在《JAMA》的该项研究，旨在确定维拉帕米对新诊断I型糖尿病儿童和青少年胰岛β细胞功能的影响。

这项研究在美国6个研究中心进行，纳入新诊断为I型糖尿病、体重≥30kg的7至17岁儿童和青少年（2020年7月20日至2021年10月13日随机分配参与者），于2022年9月15日完成随访。

作为析因设计的一部分，按照1:1的比例，参与者被随机分配至每天1次口服维拉帕米（n=47）或安慰剂（n=41）组中，参与者还被分配接受强化糖尿病管理或标准糖尿病治疗。

主要结局指标是在诊断I型糖尿病后52周，通过混合膳食耐量试验刺激的C肽水平（胰岛β细胞功能的测量指标）的曲线下面积。

在88名参与者中（平均12.7岁；36名女性[41%]；从诊断到随机分组的平均时间为24天），83人（94%）完成了研究。

维拉帕米组基线时和52周时平均C肽曲线下面积分别为0.66 pmol/mL和0.65 pmol/mL，而安慰剂组这一数字分别为0.60 pmol/L和0.44 pmol/mL（校正后组间差异，0.14 pmol/mL；P=0.04）。这相当于在52周时维拉帕米C肽水平升高30%。

维拉帕米组52周时C肽峰值水平为0.2 pmol/mL或以上的参与者比例为95%（41/43），而安慰剂组为71%（27/38名）。

52周时，维拉帕米组的HbA1c为6.6%，安慰剂组为6.9%（校正后组间差异，-0.3%）。

维拉帕米组8名参与者（17%）和安慰剂组8位参与者（20%）出现与治疗有关的非严重不良事件。

因此，在新诊断I型糖尿病的儿童和青少年中，在诊断后52周，与安慰剂相比，维拉帕米部分保留了C肽分泌。需要进一步的研究，来确定C肽改善的纵向持久性和最佳治疗时长。

为儿童用该药仍需持谨慎态度

在7～17岁的儿童和青少年中，在诊断为I型糖尿病后31天内开始每日1次口服维拉帕米，可在52周内减缓β细胞的下降。I型糖尿病的自然史在诊断和起始胰岛素治疗后立即略有改善，包括C肽分泌，随后是与自身免疫性β细胞破坏相关的C肽进行性下降。在两组中都观察到刺激C肽分泌初步改善，但在C肽水平开始下降之前，与安慰剂组相比，维拉帕米组经历了更长的稳定期。鉴于与免疫抑制剂相比安全性特征良好，以及每天口服1次的便捷性和成本低，对于新诊断的I型糖尿病患者，可以考虑开始维拉帕米治疗。

目前的随机临床研究证实了Ovalle等人在新诊断I型糖尿病成年人中进行的先导研究结果。该研究发现，与14名接受安慰剂的参与者相比，11名接受维拉帕米的参与者12个月后平均C肽AUC的相对差异为35%，类似于当前儿童和青少年人群中30%的相对差异。对先导研究中成年参与者的进一步随访显示，尽管2年治疗期间没有疾病得到控制，但在2年时维拉帕米可能持续带来获益。

在新诊断I型糖尿病中，维拉帕米对C肽分泌的1年改善率为30%，而在对免疫抑制剂评估的随机临床研究中其改善水平为中等。然而，由于点估计缺乏准确性，以及研究设计和入选队列特征的差异，很难比较各研究的治疗效果。这些免疫抑制疗法在诊断为I型糖尿病后不久最为有效，治疗组和对照组参与者的C肽结果差异在6个月内确定，随后C肽分泌下降，类似于当前维拉帕米研究中观察到的情况。阿柏西普治疗2年、戈利木单抗治疗1年、替利组单抗治疗2年以及单疗程的利妥昔单抗和抗胸腺细胞球蛋白治疗，都证明了这一模式。C肽的获益持续，有时长达数年。几乎没有证据表明长期治疗会增加获益。维拉帕米是否也是如此，目前尚不清楚。

此外，C肽分泌有显著差异，并不伴随着治疗组间HbA1c水平、连续血糖监测参数或胰岛素剂量有显著差异。安慰剂组血糖控制非常好，这可能反映了使用自动胰岛素输送系统或持续血糖监测进行糖尿病管理，以及在诊断为I型糖尿病后第1年出现“蜜月期”，在此期间大多数患者存在一些残余的β细胞功能。这一假设得到了以下结果的支持：安慰剂组71%的患者诊断后52周的C肽峰值水平为0.2 pmol/mL或更高。

治疗相关不良事件很少，没有1例严重不良事件，这与维拉帕米已知的安全性一致。

但值得注意的是，研究人员对该药治疗尚持谨慎态度，因为缺乏在儿童中2个月内基于体重和症状逐渐增加维拉帕米剂量的使用经验，也缺乏对心动过缓、低血压、心电图变化和肝功能的密切监测。

（选题审校：程吟楚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA. 2023 Mar 28;329(12):990-999.
Effect of Verapamil on Pancreatic Beta Cell Function in Newly Diagnosed Pediatric Type 1 Diabetes: A Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36826844/