移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）是造血干细胞移植（HSCT）患者的一大痛点，TA-TMA造成的发病率和死亡率仍然很高。去纤苷可保护内皮细胞，有望降低TA-TMA风险。

2022年5月，发表在《Pediatr Blood Cancer》的一项研究再次证实，在接受HSCT的高危儿童患者中，去纤苷预防TA-TMA可行。

预防TA-TMA的策略仍无标准 去纤苷能力如何？

TA-TMA是一种已知的HSCT并发症，具有高发病率和死亡率。调节化疗、放疗和其他损伤引起的内皮损伤可导致微血管病性溶血性贫血、血管内血小板活化和微循环内血栓形成。这些进程导致末端器官因缺血而损伤，尤其是肾脏，但也会影响其他器官，如肺和胃肠道。在内皮活化和受损的情况下，补体活性失调在终末器官损伤中起着重要作用。预测TA-TMA发生的可靠生物标志物尚未得到证实。由于诊断标准的差异，儿科患者TA-TMA的真实发病率定义不清，已发表报告的范围为3%～39%。

危险因素包括那些固定因素和不可改变因素（如补体基因的遗传变异）、移植相关的（如供体类型）和移植后事件（如感染、移植物抗宿主病）。根据Jodele标准，研究者所在机构报道同种异体造血干细胞移植受者1年累计总发病率为6.3%，并确定高危人群的发病率为18.2%。此外，有报道称TA-TMA出现在自体造血干细胞移植的受者中，特别是接受串联自体造血干细胞移植的高危神经母细胞瘤儿童患者。多个报告发现，在接受环磷酰胺-噻替派（Cy/TT）和卡铂-依托泊苷-马法兰（CEM）治疗的计划串联移植患者中，发生率分别为25%～40%。

目前，还没有针对TA-TMA的治疗标准。治疗方案包括补体级联阻断、血浆置换和去纤苷。即使对TA-TMA进行早期治疗，发病率和死亡率仍然很高。此外，在发生TA-TMA的神经母细胞瘤患者中，延迟或改变后续治疗可能导致总生存率降低。

考虑到这些因素，预防TA-TMA的一种策略是减少甚至防止被认为是由调节剂引起的初始内皮损伤。目前，尚无获批或达成共识的预防TA-TMA策略。尽管目前TA-TMA的治疗方案包括通过补体阻断和血浆置换靶向炎症介质，但这些治疗方法并不能预防或治疗最初的病理触发因素，即内皮损伤。去纤苷具有已知的内皮保护特性，这种特性是通过抑制TNF-α并通过其纤原蛋白溶解、抗血栓、抗炎和溶栓特性介导的，并且被批准用于治疗肝窦阻塞综合征（SOS）。此外，有报告显示，用去纤苷治疗TA-TMA后，TA-TMA能够消退。

最新研究：去纤苷预防TA-TMA可行

发表在《Pediatr Blood Cancer》的该研究，研究人员假设在HSCT预处理和急性恢复期间预防性使用去纤苷可以预防TA-TMA。

一项单臂II期试验（NCT#03384693）评估了高危儿童HSCT期间预防性去纤苷的安全性和可行性，并评估了与历史对照组相比，预防性去纤苷是否能预防TA-TMA。患者在开始预处理的前一天接受去纤苷6.25 mg/kg静脉注射，q6h至第21天。

从患者入院到移植后第24周，对TA-TMA进行前瞻性监测。

分析内皮损伤的潜在生物标志物（致癌抑制因子 2 [ST2]、血管生成素-2 [ANG-2]、纤溶酶原激活物抑制剂-1 [PAI-1]和游离血红蛋白）。

25例患者入组，14例因神经母细胞瘤接受串联自体HSCT，11例接受同种异体HSCT。

12%（3/25）的患者因可能相关的临床显著出血而早期停用去纤苷；研究干预未发生其他严重不良事件。

其他22名患者漏服的剂量中位数为0.7%（0%～5.2%）。

一名患者在HSCT后12天出现非严重性TA-TMA。

观察到的TA-TMA发病率为4%，低于同种异体和自体患者相似人群中18%～40%的历史发病率。

本研究证明，在接受HSCT的高危TA-TMA儿童患者中，去纤苷预防是可行的，初步数据表明去纤苷可以降低TA-TMA的风险。

前瞻性监测PAI-1有助于识别EDS高危患者

成功预防TA-TMA会改善造血干细胞移植的结局，首当其冲是选择一种能够防止初始内皮损伤的药物。去纤苷是一种抗炎和抗血栓形成的药物，FDA批准其用于治疗肝脏SOS，即另一种内皮损伤综合征（EDS），被证明能有效预防SOS。去纤苷是一种多脱氧核糖核苷酸盐，具有阻断PAI-1、减弱肿瘤坏死因子的作用。它还能增加前列腺素E2和前列环素的水平，从而改变血小板的粘附和聚集，放松血管壁的平滑肌。所有这些机制都可能保护内皮细胞免受调节诱导的损伤。

尽管几篇报道显示去纤苷治疗TA-TMA有应答，但由于出血是造血干细胞移植后常见的并发症，单臂试验尚不清楚这些出血事件是否与去纤苷预防有关。随机SOS预防试验没有发现去纤苷组出血发生率升高的现象。

与基于相似历史对照的18%～40%的预期TA-TMA发生率相比，在本研究患者队列中TA-TMA的总发生率仅为4%（95% CI：0%～11.6%），这表明去纤苷可能对这一严重并发症的发生具有保护作用。值得注意的是，在接受串联造血干细胞移植的高危神经母细胞瘤患者中没有TA-TMA病例。唯一1例TA-TMA发生在肺泡出血的情况下，弥漫性肺泡出血（DAH）后TA-TMA患者的90天生存率仅为23%，该患者完全康复，无并发症。研究人员的历史数据显示，TA-TMA相关死亡率在自体串联HSCT接受者中为0%，在高危同种异体HSCT接受者中为79%。

由于两种治疗方案的累积内皮损伤增加了TA-TMA的风险，因此在两种移植中均使用去纤苷预防。在本研究的这13例患者中，1例在首次移植后诊断为TA-TMA，其中2例在第二次移植后第0天出现TA-TMA。这表明，不是CEM单独导致TA-TMA，而是高强度化疗（包括Cy/TT）的累积暴露导致内皮损伤和TA-TMA风险增加。

在这项试验中，所有患者都接受了清髓化疗，EDS的发生率为16%，低于33.6%的历史发生率。除了预防TA-TMA外，似乎有理由认为预防性去纤苷的使用还消除了更严重肝损伤的发生。极低的TRM发生率（4%）支持了这一结论。此外，研究人员确实看到自体队列中EDS的发病率下降，发生率为14.3%，而对照组为35%～50%。在本研究中，MD推荐的去纤苷方案的治疗改变发生率为14.3%，低于53%的历史对照组的治疗延迟或改变治疗的发生率。

研究人员还认为，有必要评估对于潜在的内皮损伤的新生物标志物。既往研究发现，ST2在疾病发病时与TA-TMA高度相关，移植前血清ST2水平高是TA-TMA风险的特异性指标。但在本研究中，只有一名患者在首次移植前ST2升高，该患者出现了严重的SOS，并因移植相关并发症而死亡。PAI-1的产生增加阻止了血栓的纤溶，高水平的PAI-1与TA-TMA的发生有关。由于去纤苷阻断PAI-1，预计在去纤苷预防患者中PAI-1将是正常的。另外，在本研究的队列中，大多数患者PAI-1水平正常，除了3例患者，1例患者随后发展为TA-TMA，2例患者患有严重的SOS。这表明，前瞻性监测PAI-1可能有助于识别EDS高危患者，这些患者可能从早期的额外干预中受益。内皮细胞释放ANG-2导致血管不稳定和血管渗漏。最近的一项研究发现，GVHD发病时ANG-2升高与TA-TMA有关。在TA-TMA中，溶血产生的游离血红蛋白可能结合NO，从而使内皮细胞进一步损伤。由于本研究队列中TA-TMA的发生率仅为4%，因此，关于假定生物标志物对TA-TMA发生的预测价值无法得出明确结论。

总之，本研究证明预防性去纤苷通常是安全可行的。未来需要在TA-TMA高风险患者中进行更大规模的随机研究来证实这些发现。

（选题审校：胡杨 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Pediatr Blood Cancer. 2022 May;69(5):e29641.
A pilot trial of prophylactic defibrotide to prevent serious thrombotic microangiopathy in high-risk pediatric patients
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35253361/