77岁男性，既往因主动脉瓣机械瓣置换术后长期服用华法林，INR稳定在1.50～2.50，华法林日剂量为3mg，近20天因贫血口服补铁药物后，出现反复呕吐、腹泻，临床药师建议患者行胃镜检查，最终确诊晚期胃癌。

一、病例介绍

患者男，77岁。因长期服用华法林于2018年12月4日就诊抗凝门诊。

现病史：患者主动脉瓣机械瓣置换术后长期服用华法林3mg，p.o.，q.d.抗凝治疗，定期监测INR值，INR维持在1.50～2.50。近20天因贫血予以复方硫酸亚铁叶酸片4片，p.o.，t.i.d.，但反复呕吐、腹泻（黑便），影响正常饮食，体重从72kg减至58kg，就诊抗凝门诊。

既往史：患者2000年行主动脉瓣机械瓣置换术，术后无出血史。2014年曾有贫血史，未查明原因，予口服补铁药物治疗，好转后停药。

入院查体：T 36.7℃，P 81次/min，R 18次/min，BP 131/83mmHg，身高165cm，体重58kg。患者贫血面貌，面色、口唇、睑结膜苍白；无出血等症状和表现。

辅助检查：INR 7.20，Hb 105g/L，RBC 3.69×1012/L，便潜血阳性。肝肾功能、血糖、血脂无异常。

入院诊断：主动脉瓣机械瓣置换术后；轻度贫血；INR危急值。

主要治疗过程：医师和药师为患者调整华法林抗凝治疗剂量见图1。

图1 基于INR值的华法林剂量调整情况

考虑到患者不明原因贫血，目前有反复呕吐、黑便、消瘦的情况，临床药师建议患者行胃镜检查，查明是否有消化道隐匿性出血。患者于外院行胃镜+病理检查提示胃癌晚期。

二、重点问题

问题1：患者INR波动的原因和贫血的原因是什么？
问题2：如何制订该患者胃镜检查围手术期的抗凝策略？

三、重点问题分析

1.患者INR波动的原因和贫血的原因是什么？

（1）INR波动的分析：

患者为高龄男性，既往长期服用华法林，INR稳定在1.50～2.50，华法林日剂量为3mg，近20天因贫血口服补铁药物后，出现反复呕吐、腹泻，导致肠道菌群紊乱，使肠道菌群不能正常合成维生素K2，另外，反复呕吐和腹泻也影响了患者正常进食，摄入食物中的维生素K1严重不足。维生素K的缺乏导致肝脏合成维生素K依赖的凝血因子出现障碍，从而使华法林的抗凝作用相对增强，引起INR值的异常升高，且升高的INR值不能平稳地恢复至正常范围；另一方面，患者近期体重下降14kg，所需的华法林维持剂量也相应减少。

（2）为纠正贫血以降低出血风险，对贫血原因进行探讨：

该患者既往有贫血史，未予诊治，此次仍只针对贫血进行补铁治疗，因贫血可增加出血风险，应纠正可逆转的出血风险因素。患者反复呕吐、腹泻虽不能排除口服铁剂胃肠道刺激导致的不良反应，但复方硫酸亚铁叶酸片说明书提示仅有个别病例有轻度胃肠道反应，而该患者呕吐、腹泻严重，考虑到患者反复贫血和短时间内急剧消瘦，怀疑为慢性消化道失血导致的长期贫血，因此建议查找贫血潜在的出血原因。该患者接受药师建议进行胃镜检查后发现胃癌晚期，若在首次贫血时及时查明病因，可尽早发现潜在疾病及时诊治。

胃癌患者贫血通常是由于病灶表面的急慢性失血或癌巢侵袭胃壁血管引发；也可能由于消化和吸收功能不同程度地下降，造成铁、叶酸、维生素、蛋白质等造血必须营养物质的摄取障碍。以贫血为首发症状的胃癌患者临床病理参数更差，预后更为不理想，且易被漏诊、误诊。提高此类不明原因贫血与胃癌的相关性的认识，对改善此类患者预后十分重要［1］。因此对于不明原因贫血的患者，详细地询问病史至关重要，必要时进行大便隐血检查，以及胃镜、肠镜检查以明确诊断。

监测INR的同时监测全血细胞计数（complete blood count，CBC），筛查早期的无症状消化道出血，有利于发现消化道恶性肿瘤和/或癌前病变以及其他有意义的消化道疾病，因为华法林的抗凝作用有可能促进病变部位的隐性出血，CBC筛查有利于早期发现和诊断贫血。有研究表明对于长期服用华法林并筛查出贫血患者进行胃镜检查，30%被发现有恶性肿瘤或癌前病变［2］。

同样作为抗凝药物的利伐沙班的COMPASS研究也显示，在接受抗血栓治疗的患者中，胃肠道（gastrointestinal，GI）和泌尿生殖系统（genitourinary，GU）出血与6个月内GI和GU癌症诊断显著相关，通过出血事件，癌症的诊断率得以提高［3］。因此在使用抗栓药物后发生GI或GU出血，应该积极筛查癌症。

2.如何制订该患者胃镜检查围手术期的抗凝策略？

患者正在服用华法林抗凝治疗，拟进行胃镜检查，应在平衡手术/患者自身的出血与患者血栓栓塞风险的基础上制订抗凝策略。根据《2012 ACCP指南：围手术期的抗栓治疗管理》［4］，无括约肌切开术的胃肠内镜检查或活检为低出血风险手术；患者为主动脉瓣机械瓣置换术后且不伴房颤或卒中的其他危险因素，为低度血栓栓塞风险。因此可在胃镜围手术期继续华法林抗凝治疗，不必停药或桥接肝素类肠外抗凝药物。

四、治疗体会

本病例为抗凝门诊接诊的长期口服华法林抗凝治疗的患者，药师对于INR异常波动原因的分析和贫血情况查因的提醒，帮助患者确诊了晚期胃癌。胃癌患者若以贫血等不典型症状为首发症状时，早诊断、早治疗则更为困难。对于长期口服华法林抗凝治疗的患者，通过抗凝治疗期间定期筛查CBC，可以发现潜在的消化道慢性出血引起的贫血，从而揭示隐匿的严重消化道损伤。

参考文献

［1］陆志萍，周扬.以贫血为首发症状的胃癌患者的临床病理特征与预后分析.医学理论与实践，2017，30（17）：2510-2512.
［2］JOHANNSDOTTIR GA，ONUNDARSON PT，GUDMUNDSDOTTIR BR，et al. Screening for anemia in patients on warfarin facilitates diagnosis of gastrointestinal malignancies and pre-malignant lesions. Thromb Res，2012，130（3）：e20-e25.
［3］BANKHEAD C.Early bleeding on antithrombotics may signal Ca-strong association between GI/GU bleeding，GI/GU cancer.Cardiology，2018.
［4］DOUKETIS JD，SPYROPOULOS AC，SPENCER FA，et al.Perioperative management of antithrombotic therapy：antithrombotic therapy and prevention of thrombosis 9th ed：American college of chest physicians evidence-based，clinical practice guideline.Chest，2012，121（2 Suppl）：e326S-e350S.

（丁征）

（环球医学编辑：常路）

来源：《抗血栓药物治疗典型病例解析》
作者：张进华 刘茂柏
页码：96-99
出版：人民卫生出版社