在未经治的经典霍奇金淋巴瘤（CHL）中，同时使用帕博利珠单抗和阿霉素、长春碱和达卡巴嗪（AVD）化疗方案的获益，尚未被报道。

2023年5月，发表在《Blood》的一项单臂研究发现，该方案安全性和有效性良好，但仍存在些许不足。

未经治的CHL PD-1抑制剂+化疗能否带来惊喜？

在北美，阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪（ABVD）以及联合维布妥昔单抗（AAVD）一直是CHL的标准前线治疗方案，治疗时间和使用巩固放疗取决于基线危险因素和分期。尽管治愈率很高，但许多患者仍然会复发，需要更强化的二线治疗，然后是大剂量化疗和自体干细胞移植（HDC-ASCT），以实现长期缓解。

自2011年以来，已有3种药物[维布妥昔单抗（BV），纳武利尤单抗和帕博利珠单抗]在美国获批用于复发/难治性CHL。在不适合自体移植的复发/难治性患者中，帕博利珠单抗的PFS优于维布妥昔单抗。随后的研究证实，在一线治疗中使用这些药物有前景。最近对ECHELON-1研究进行的长期随访表明，BV-AVD vs ABVD在晚期患者中潜在具有总生存期（OS）获益。到目前为止，基于PD-1抑制剂的联合治疗主要集中在引入PD-1抑制剂单药治疗，然后单独化疗或同时进行PD-1抑制剂+化疗。一项比较同步使用纳武利尤单抗+ AVD vs. BV+AVD的3期随机研究正在进行中，结果尚未公布。

2个ABVD周期后的中期正电子发射断层扫描（PET2）是预后标志物，随后使用Deauville五点评分系统进行验证，从而开发了几项PET适应试验。虽然这些研究的初步结果表明，与历史对照相比，强化治疗可能改善结局，但对照组的缺乏限制了对该数据的解释。ECHELON-1研究的长期结果提供了中期PET（PET2）结果，但还没有未接受强化或降级治疗的患者的前瞻性数据。这些结果表明，除了PET2之外，还需要改进的替代标志物来进行风险分层和早期识别治疗效果。循环肿瘤DNA（ctDNA）可以在CHL患者的血浆样本中测序，新的超灵敏最小残留疾病（MRD）技术可以增强应答评估。

帕博利珠单抗联合AVD 安全性和有效性良好

发表在《Blood》的该项研究，调查了帕博利珠单抗联合AVD（APVD）对未经治的CHL的作用，并探讨了ctDNA与传统放射学方法相比，在应答评估和最小残留疾病检查中的作用。

研究纳入了30名患者，达到了主要安全性终点，在前2个周期中没有观察到明显的治疗延迟。

12例患者出现3级或4级非血液学不良事件（AEs），最常见的是发热性中性粒细胞减少症和感染/脓毒症。

3例患者出现3级或4级免疫相关不良反应，包括丙氨酸转氨酶升高和天冬氨酸转氨酶升高。

1例患者出现2级结肠炎和关节炎。

6例患者因为AE（主要是2级或更高级别的转氨酶升高）而错过了至少1剂帕博利珠单抗。

29例可评估应答的患者中，最佳总缓解率为100%，完全缓解率为90%。

中位随访2.1年期间，2年无进展生存率（PFS）和OS率分别为97%和100%。

迄今为止，没有因毒性而暂停或停用帕博利珠单抗的患者出现疾病进展。

在第2周期和治疗结束时（EOT），测量的ctDNA清除率与较好的PFS相关。

EOT时持续接受PET但ctDNA阴性的4例患者，迄今为止无1例复发。

同步APVD显示出良好的安全性和有效性，但在一些患者中可能产生PET假阳性的结果。

APVD方案耐受性良好 但有这一缺点

在长期随访中，与ABVD相比，BV-AVD显示出持续的PFS和OS优势。然而，周围感觉神经病变、发热性中性粒细胞减少和强制使用生长因子等风险，需要进一步改善治疗。在复发的情况下，帕博利珠单抗在头对头比较中显示出优于BV，因此该研究在一线治疗中进行了探索。

APVD治疗未经治的CHL患者的初步结果首次证明，在无PD-1抑制剂的晚期患者中，以蒽环类化疗为基础的同步PD-1抑制剂的耐受性和活性，建立在使用其他序贯方法的试验的基础上证明单药一线抗PD-1的活性。研究者能够证明APVD方案具有良好的安全性和有效性，与序贯PD-1抑制剂方案相比，在更短的时间内具有相似的总体结局。这种缩短的时间不仅减少了患者的总治疗时间，而且还允许更快地实现疾病控制。这种方法还避免了在PD-1单药治疗中部分患者出现免疫相关不良事件的可能性。

研究者指出，APVD方案耐受性良好，观察到的IRAEs在所有病例中都是可控和可逆的（甲状腺功能减退除外）。与既往发表的单药治疗和序贯化疗联合治疗相比，包括3级或更高级别的病例，同步方案的AST和ALT升高率增加。研究结果与帕博利珠单抗联合阿霉素、吉西他滨和长春瑞滨的结果相当，表明联合化疗和抗PD-1策略具有低级别肝毒性的潜力。虽然本研究中的方案确实要求至多8个总剂量的帕博利珠单抗（而序贯方法为3个总剂量），但大多数毒性发生在早期，可能不是帕博利珠单抗累积剂量增加的反映。幸运的是，所有患者都没有症状，没有总胆红素升高，缓解率也没有降低。

研究者还观察到，与加入PD1抑制剂（Checkmate-205和序贯帕博利珠单抗+ AVD13）方案相比，发热性中性粒细胞减少17%，ABVD为8%。本研究中的患者至少1次中性粒细胞减少的发生率（任何级别93%，4级83%）高于其他一线联合治疗方案。尽管如此，只有3例（10%）患者为3级或4级感染，与ABVD一致。
在更大的PD-1和化疗联合研究中，需要仔细关注检查点抑制剂是否继续导致发热性中性粒细胞减少症的高发率，以确定是否应该强制使用GCSF，并更好地评估罕见免疫相关不良事件的风险。

另外，研究者认为，PET2阴性也是AAVD和ABVD治疗患者的不完美预后指标，两组患者的5年PFS分别为84.9%和78.9%。与历史治疗方案相比，APVD产生较低的PET2 CR率（66%）和治疗结束CR率（82%），但30名入组患者中只有1名最终复发。重要的是，到目前为止，没有PET2阳性的患者复发，在治疗结束时影像学检查FDG吸收的5例患者中只有1例最终复发。目前尚不清楚为什么APVD与假阳性结果的增加有关，但研究者观察到，在其他使用帕博利珠单抗联合化疗（PR-CHOP）治疗淋巴瘤的情况下，FDG-PET的假阳性率很高。

研究者还认为，HL患者的基线ctDNA水平反映肿瘤负荷，治疗后ctDNA阴性与良好的治疗结果相关。清除ctDNA的患者没有复发CHL，持续FDG吸收的患者接受了额外的扫描和活检。如果以PD-1抑制剂为基础联合化疗与PET扫描假阳性增加相关，那么其可以作为一种工具，帮助避免因额外扫描和/或活检造成的焦虑和发病率，或能潜在避免后续FDG成像的需求。然而，与放射学反应一样，CHL的深层分子应答似乎比弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）实现应答快得多，大多数先前的技术对早期检测残留疾病的临床敏感性有限。因此，高灵敏度的测定方法，如PhasED-Seq，可以在10-6的水平上进行超灵敏的MRD检测，可能对测量CHL治疗后的MRD至关重要。

总之，同发APVD是一种具有时间效率的方案，作为CHL的一线治疗具有良好的安全性和有效性。然而，该方法治疗后FDG-PET阳性对持续ctDNA和复发的预测能力较差。ctDNA可能代表了一种更敏感和特异性的治疗不可知应答评估工具，值得在更大的数据集中进一步研究。

（选题审校：胡杨 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Blood. 2023 May 25；141(21):2576-2586.
Concurrent pembrolizumab with AVD for untreated classic Hodgkin lymphoma
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36913694/