免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的结合，彻底改变了晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局。但特定临床环境下的HCC治疗，仍没有明确的治疗流程和顺序。2023年8月，发表在JAMA Oncol的一篇综述，对此带来了一些观点。

特定临床环境下的HCC 仍无明确的治疗流程和顺序

肝细胞癌（HCC）是一个发病率和死亡率不断上升的全球性健康问题。大约50%～60%的HCC患者接受全身治疗。在西方国家，晚期HCC的一线治疗包括4种方案，二线治疗和进一步的治疗包括多达5种不同的替代方案。据报道，在中国还有另外三种分子治疗优于索拉非尼。有效治疗方案数量的增加与晚期HCC患者的中位总生存期（OS）的改善有关，从安慰剂组的8个月到目前一线治疗标准阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的19.2个月。美国（美国肝病研究协会[AASLD]、美国临床肿瘤学会[ASCO]、国家综合癌症网络[NCCN]和美国胃肠病学协会[AGA]）和欧洲（欧洲肿瘤内科学会[ESMO]和欧洲肝脏研究协会[EASL]）指南或HCC管理指南都推荐了这些治疗方法。

尽管如此，由于新研究发表的速度很快，达到了预定的主要终点，并且缺乏高水平的证据来支持特定临床环境下的建议（比如，在阿替利珠单抗加贝伐珠单抗之后的二线治疗；对于Child-Pugh B类肝病患者），因此，特定临床环境下的HCC没有明确的治疗流程和顺序。

最新综述：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗仍为一线治疗的主要标准

发表在JAMA Oncol的本篇综述，对美国和欧洲主要科学学会提出的晚期HCC管理建议进行了批判性分析，使用ESMO-临床获益程度量表（MCBS）评分和网状荟萃分析，提供这些疗法的临床获益（总生存期和无进展生存期）和安全性信息。

指南中有一个主要共识，即阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为晚期HCC的首选一线治疗方案。对于免疫治疗后出现进展和有免疫治疗禁忌证的患者，大多数指南维持既定的治疗等级，建议仑伐替尼或索拉非尼为首选方案，然后是瑞戈非尼、卡博替尼或雷莫芦单抗。

到目前为止，曲美木单抗联合度伐利尤单抗的一线免疫治疗方案仅被纳入AASLD的指导文件和最新的NCCN指南，并被推荐用于胃肠道出血风险高的患者。

总体而言，在一线治疗背景中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗以及信迪利单抗联合IBI305（一种贝伐珠单抗生物类似物）的ESMO-MCBS评分最高，为5分，表明临床获益显著。

在一项网状荟萃分析中，不同联合方案的总生存期没有显著差异。

然而，与阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相比，最新报道的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的治疗相关不良事件的风险明显更高（相对风险，1.59；95%置信区间[CI]，1.25～2.03；P<0.001）。

这篇叙述性综述发现，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗被视为晚期HCC一线治疗的主要标准。这些整合了科学学会管理晚期HCC指南的建议以及交叉试验比较的新数据的发现，可能有助于临床医生做出决策。

有免疫治疗禁忌证的患者 仑伐替尼或索拉非尼是替代方案

在亚洲探索了一线治疗背景中可选择的有效组合没有增加明显的临床益处或作用机制，并且在某些情况下（比如卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼），与更差的安全性相关。对于有免疫治疗禁忌证患者的一线策略或基于免疫治疗的联合治疗后的二线治疗，指南建议的首选方案主要是仑伐替尼或索拉非尼。在一项三期试验中，仑伐替尼最新临床获益数据提供了在TKI中考虑该方案的基本原理。很少有指南还提倡使用其他TKI，如卡博替尼或瑞戈非尼。在免疫治疗后的二线治疗中，人们一致认为，在使用索拉非尼或仑伐替尼后肿瘤如若进展应使用瑞戈非尼、卡博替尼或雷莫芦单抗进行治疗。

需要进一步的研究来建立Child-Pugh B类肝病患者的治疗标准，特别是那些没有肝脏失代偿的患者。由于索拉非尼不再被认为是标准的对照组，未来的试验预计将挑战使用基于一线免疫疗法的组合作为对照组的新基准。未来的试验预计开发包括效应大小保守估计和主要终点限制性使用的稳健的试验设计。同样，监管机构可能会根据三期试验的事后分析，为挽救性可能有效的药物提供途径。最近的数据表明，与最佳支持治疗相比，在切除或消融后辅助阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗，无复发生存期的临床益处是一项重大突破，并定义了早期HCC治疗新时代的开始。如果肿瘤复发，这些信息将影响后续的治疗。

总之，科学界一致认为，在一线治疗背景下，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是首选的推荐治疗方案，而仑伐替尼或索拉非尼是免疫治疗禁忌证患者的替代方案。

（选题审校：胡杨 编辑：余霞霞）

参考资料：
CAPPUYNS S, CORBETT V, YARCHOAN M, et al. Critical Appraisal of Guideline Recommendations on Systemic Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Review[J]. JAMA Oncol. 2023,10.1001/jamaoncol.2023.2677. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37535375/ doi:10.1001/jamaoncol.2023.2677