在过去几年中，帕金森病（PD）的发病率迅速上升。然而，目前还没有预防或减缓疾病进展的治疗方法。此外，我们无法及时地识别疾病的早期阶段，而在该阶段，用疾病改良疗法进行干预最有可能成功。

2023年11月，发表在《Neurology》的一项不可知的全药物关联研究，评估了挪威15年内使用的任何药物与PD风险之间的相关性，以期找到针对PD传统药物再利用的突破口。

治疗PD 老药新用有吸引力

PD是一种发病率快速增长的脑部疾病，预计到2040年将显著增加。然而，其发病机制的细节尚不清楚，也没有有效的治疗可以预防或减缓疾病进展。

从头开始开发一种新的治疗药物的中位成本估计为11.417亿美元。当一种药物最终进入试验阶段时，67%~96%会失败，部分原因是不良反应和动物模型预测人类疗效的能力有限。重新利用现有药物是传统药物开发的一种有吸引力的替代方案。

31种药物类别与PD风险统计学显著相关

发表在《Neurology》的该项研究，估计了在挪威处方的任何药物与随后的PD风险之间的相关性。

这项基于注册的队列研究使用了2004年~2019年整个挪威人口的数据，这些数据与挪威处方注册链接，拥有超过6亿张个人处方。根据与治疗亚组相对应的化学编码（Anatomical Therapeutic Chemical codes）筛选药物类别。使用Cox回归模型，估计药物类别和PD风险之间相关性的风险比（HRs）和95%CI。使用错误发现率对所有P值进行多次测试校正。此外，研究人员对暴露定义进行了敏感性分析，并进行了时间滞后和剂量反应分析。

研究人群包括3223672人，其中15849人在随访期间发生PD。在随访期间，研究人员确定了31种药物类别，在挪威这些药物类别与PD风险统计学显著相关。

作用于肾素-血管紧张素系统的药物（HR 0.92，95%CI 0.89-0.95）、全身糖皮质激素（0.88，95%CI 0.85-0.93）和疫苗（0.89，95%CI 0.8-0.96）与PD发病前长达10年PD风险的降低相关。

用于治疗与PD前驱症状相关症状的药物类别，如便秘、泌尿系统问题和抑郁症，与随后诊断为PD风险的增加相关，HR分别为1.6（95%CI 1.49-1.73）、1.48（1.42-1.53）和1.94（1.87-2.01）。

这项全药物研究确定了31种与PD风险变化相关的药物类别。它揭示了肾素-血管紧张素系统药物、疫苗和糖皮质激素与PD风险的相关性，并表明使用药物流行病学监测药物使用可能有助于识别早期PD患者。

使用电子健康数据分析作为早期标志物 或可大规模识别早期PD患者

药物使用和PD风险增加之间的多种相关性表明，通过使用电子健康数据分析作为前驱的标志物，可以大规模识别早期PD患者。急需高通量、低成本的早期PD筛查工具，但目前尚不可获得。缺乏这样的早期筛查是在PD中进行预防性药物研究的一个关键障碍，因为该类研究需要大量的早期参与者。对于疾病因果关系，在这些情况下，早期疾病综合征被认为是患者服用此类药物的原因（所谓的“反向因果关系”或临床前疾病活动造成的混杂）；没有假设该药物在病因上与疾病病理生物学有关。当疾病病理随着时间的推移从早期症状进展到典型的运动症状时，PD的临床诊断就成立了。

与PD风险降低相关的药物不太可能存在反向因果关系，因为与普通人群相比，这些药物的治疗指征（疾病或症状）在早期PD患者中发生的频率必须更低才能解释这种相关性。

尽管如此，一些药物组的适应证可能与已知的风险因素有关，如吸烟。尽管潜在的病理生物学机制尚不清楚，但吸烟一直与较低的PD风险有关。用于尼古丁依赖的药物是其他神经系统药物类别中最大的一组，可能解释了这一类药物与PD风险降低的相关性。

总之，这项全药物范围的长期研究确定了31种与PD风险相关的药物类别。证实了肾素-血管紧张素系统药物与PD的联系，并加强了炎症可能是PD发生潜在机制的证据。研究结果表明，药物流行病学监测可以识别先前难以捉摸的早期帕金森病患者。

（选题审校：程吟楚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Neurology. 2023 Nov 21;101(21):e2068-e2077.
Association Between Use of Any of the Drugs Prescribed in Norway and the Subsequent Risk of Parkinson Disease: A Drug-wide Association Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37816645/