胸膜间皮瘤恶性程度极高，大部分患者在确诊时已是晚期或发生转移。基于铂类-培美曲塞的化疗是一种标准治疗方法。2023年12月，发表在《Lancet》的一项开放标签、国际、随机3期研究显示，对于既往未经治的晚期胸膜间皮瘤患者，在标准基于铂类-培美曲塞的化疗中加入帕博利珠单抗是一种新的治疗选择。

胸膜间皮瘤通常一经发现即为晚期

尽管有减少石棉暴露的禁令和工作场所措施，但由于发展中国家石棉产业的长期发展和持续使用，胸膜间皮瘤的发病率持续增加。胸膜间皮瘤通常一经发现即为晚期、不可切除的阶段。基于铂类-培美曲塞的化疗是标准治疗，中位生存期为12至16个月。与基于铂类-培美曲塞的化疗相比，纳武利尤单抗和伊匹木单抗免疫治疗提高了生存率，尤其是在非上皮样组织学方面。

帕博利珠单抗是一种程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂，获批用于治疗多种恶性肿瘤。帕博利珠单抗、铂类和培美曲塞联合治疗具有良好的耐受性，并常规用于治疗非小细胞肺癌。在加拿大癌症试验组（CCTG）IND227研究的三臂随机2期研究中，帕博利珠单抗、铂类和培美曲塞联合用药的应答率显著高于化疗（47% vs 19%），生存期改善（19.8个月vs 8.9个月）。

标准基于铂类-培美曲塞的化疗中加入帕博利珠单抗 总生存期显著改善

发表在《Lancet》的该项研究，假设在基于铂类-培美曲塞的化疗中加入帕博利珠单抗可以提高胸膜间皮瘤患者的总生存期。

研究人员在加拿大、意大利和法国的51家医院进行了这项开放标签、国际、随机3期研究。参与者的入组标准为：18岁或以上、既往患有未经治的晚期胸膜间皮瘤、东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分为0或1。患者被随机分配（1:1）至静脉化疗（顺铂[75 mg/m2]或卡铂[浓度-时间曲线下面积5-6 mg/mL/min]、培美曲塞500 mg/m2，每3周1次，最多6个周期）联合或不联合静脉帕博利珠单抗200 mg，每3周1次（最多2年）。主要终点指标是所有随机分配患者的总生存期；对所有随机分配并接受至少1剂研究治疗的患者进行安全性评估。

2017年1月31日至2020年9月4日，纳入440名患者并随机分配至单独化疗（n=218）或化疗联合帕博利珠单抗（n=222）。333名（76%）患者为男性，347名（79%）为白人，中位年龄为71岁（IQR 66~75）。

在最终分析中（2022年12月15日数据锁定），中位随访时间为16.2个月（IQR 8.3~27.8），帕博利珠单抗组的总生存期显著延长（帕博利珠单抗组的中位总生存期为17.3个月[95%CI为14.4~21.3]vs单独化疗组的中位生存期为16.1个月[13.1~18.2]，死亡风险比为0.79；95%CI，0.64~0.98，双侧p=0.0324）。帕博利珠单抗组的3年总生存率为25%（95%CI 20%~33%），单独化疗组为17%（13%~24%）。

帕博利珠单抗组222名患者中有60名（27%）发生了与研究治疗相关的3级或4级不良事件，单独化疗组211名患者中有32名（15%）发生了与研究治疗相关的3级或4级不良事件。

帕博利珠单抗组222名患者中有40名（18%）因与一种或多种研究药物相关的严重不良事件入院，而单独化疗组的这一数字为12/211名（6%）。帕博利珠单抗组的2名患者和单独化疗组的1名患者发生了与一种或多种药物相关的5级不良事件。

在晚期胸膜间皮瘤患者中，在标准基于铂类-培美曲塞的化疗中加入帕博利珠单抗具有良好耐受性，显著提高了总生存期。该方案是既往未经治的晚期胸膜间皮瘤的一种新的治疗选择。

研究局限性

该研究也有一些局限性。患者和研究人员知晓治疗分配。设盲缺乏可能会影响不良事件的归因以及患者和研究者关于继续治疗的决策。与化疗组相比，帕博利珠单抗组的患者就诊频率更高，实验室检测更多，完成生活质量问卷的频率也更高。如果认为不良事件是免疫介导造成的，那么帕博利珠单抗组的患者也有许多实验室异常被报告为不良事件，并且迅速报告了需要糖皮质激素治疗的不良事件。对于不良事件报告、早期计划外影像学评估和早期发现疾病进展，所有这些因素都有利于化疗组。

有两项正在进行的3期研究调查了将免疫疗法添加到晚期胸膜间皮瘤一线化疗中的作用：DREAM3R（NCT04334759）研究正在调查在标准基于铂类-培美曲塞的化疗中添加度伐利尤单抗，并选择纳武利尤单抗-伊匹木单抗作为对照组；BEAT-MESO（NCT03762018）研究正在评估将PD-L1抑制剂阿替利珠单抗添加至铂类、培美曲塞和贝伐单抗中。展望未来，在开始额外的3期研究之前，需要更多的研究来确定哪些上皮样组织学患者能从免疫疗法中获益，因此相关的探索性终点指标正在进行中。然而，研究人员认为，通过国际措施禁止所有石棉的使用，预防胸膜间皮瘤比治疗既定疾病更可取，并大力支持这些举措。

（选题审校：何娜 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet. 2023 Dec 16;402(10419):2295-2306.
Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in untreated advanced pleural mesothelioma in Canada, Italy, and France: a phase 3, open-label, randomised controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37931632/