免疫检查点抑制剂是一类能增强抗肿瘤免疫的肿瘤学治疗药物，可引发与神经系统副肿瘤综合征非常相似的神经系统不良事件。免疫检查点抑制剂诱导的神经系统副肿瘤综合征的研究很重要，不仅因为其有助于理解自发性神经系统副肿瘤综合征的病理生理学和自然史，还因为它们的识别具有治疗意义。

2024年1月，发表在《Lancet Neurol》的一篇综述，对免疫检查点抑制剂治疗继发的神经系统不良事件进行了全面概述，重点关注与神经系统副肿瘤综合征类似的神经系统不良事件，还讨论了临床意义和研究重点。

神经免疫相关不良事件的临床特征

1、肌炎（伴或不伴重症肌无力）

•通常在免疫检查点抑制剂启动后的前2个月
•即使在独立状态下，眼部和延髓症状也很常见
•四肢无力（即近端肢带模式）和颈部肌肉无力（即头部下垂）
•肌酸激酶、醛缩酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶（但不是γ-谷氨酰转移酶）浓度经常升高，但不总是升高
•神经传导研究中通常没有明显的减量
•高达40%的患者出现抗乙酰胆碱受体抗体，近一半患者出现抗横纹肌抗体，无论是否存在重症肌无力的临床或电学特征
•肌炎特异性抗体通常不存在
•组织学显示坏死性肌病和肌内免疫浸润的局灶性集群（主要由巨噬细胞和T细胞组成）
•死亡主要由并发心肌炎或呼吸系统受累引起

2、多发性神经根病变

•通常为急性、运动为主和脱髓鞘，伴有或不伴有脑神经受累
•可伴有淋巴细胞增多症
•通常不存在抗神经节苷脂抗体
•糖皮质激素反应
•死亡主要与呼吸系统受累有关

3、 颅神经炎

•最常见于II、VII、VIII和VI神经；有时是双侧的
•视神经炎通常无痛
•频繁的炎性CSF（即细胞计数、蛋白质水平或寡克隆区带升高）
•频繁的脑MRI脑神经增强

4、脑膜脑炎

•精神状态改变和炎症性CSF，伴有或不伴有脑膜症状
•频繁的中度-明显的脑脊液细胞增多
•脑MRI正常或显示脑膜增强
•血清阴性或抗GFAP抗体
•糖皮质激素治疗后效果良好

5、脑膜炎

•脑膜综合征（无脑病）和炎性CSF
•脑MRI正常或显示脑膜增强
•糖皮质激素治疗后效果良好

6、局灶性脑炎

•可能延迟发病（即免疫检查点抑制剂启动后超过3个月）
•明确的综合征（即边缘、小脑或脑干）
•临床上与神经系统副肿瘤综合征难以区分
•频繁的炎症性CSF伴轻度脑脊液细胞增多
•脑MRI通常显示与综合征类型一致的炎症表现
•频繁的神经抗体阳性

7、脊髓炎

•急性横贯性脊髓炎
•频繁的炎性CSF
•脊柱MRI纵向扩展和对比增强
•血清阴性、抗神经胶质抗体（抗GFAP、抗AQP4、抗MOG）或抗神经元

自发性神经系统副肿瘤综合征概述

神经系统副肿瘤综合征是癌症罕见的免疫介导效应，可涉及神经系统的任何部分。一组定义明确的综合征——最近被重新命名为高危表型——特别提示副肿瘤性病因（尤其是边缘脑炎、快速进行性小脑共济失调和亚急性感觉神经病变）。

此外，神经系统副肿瘤综合征可能在与癌症不太一致相关的其他临床情况下发生（即中间风险表型）。神经系统副肿瘤综合征通常与神经抗体有关，也根据其与癌症的关联强度进行分类（即低风险、中风险和高风险抗体），以加强临床怀疑并指导癌症筛查，因每种抗体都与少数癌症类型相关（例如，抗Hu抗体大多与小细胞肺癌相关）。抗体的类型还可以预测治疗应答和临床结局，这在与针对细胞内抗原（如抗Hu、抗Ma2或抗Yo）的抗体相关的神经系统副肿瘤综合征中较差，而当抗体靶向细胞表面抗原（如抗NMDA受体）时通常更有利。不同的预后反映了不同的致病机制，因为针对细胞内抗原的抗体可能表明T细胞介导的细胞毒性，导致不可逆的神经元缺失，而靶向细胞表面抗原的抗体则导致可逆的致病作用。

无论效应机制如何，神经系统副肿瘤综合征都是由抗肿瘤免疫反应引起的，这些免疫反应是针对癌症细胞异位表达的神经抗原，并被误导至神经系统。然而，肿瘤对神经抗原的表达不足以引发免疫耐受性丧失，因为一些恶性疾病不断表达神经抗原（如小细胞肺癌），但这些肿瘤患者只有少数发展为神经系统副肿瘤综合征。很少有研究阐明潜在肿瘤在引发副肿瘤性自身免疫中的作用（即，患有抗Yo神经系统副肿瘤综合征的患者携带具有特定转录组特征和Yo抗原编码基因基因改变的肿瘤），并且首先导致自身耐受性丧失，然后维持副肿瘤性自身免疫的确切机制尚不清楚。

结论和未来方向

不同于由免疫检查点抑制剂引起的其他神经系统副作用，免疫检查点抑制剂治疗后出现的神经系统副肿瘤综合征主要影响CNS，并且与自发性神经系统副肿瘤综合征中常见的神经抗体和某些类型的癌症相关。

此外，相较于免疫检查点抑制剂引发的其他神经系统不良事件，治疗后发生的神经系统副肿瘤综合征在神经功能预后上通常较差。及早诊断并启动免疫抑制疗法对于防止神经系统残疾累积可能至关重要。

重要的是，在接受免疫检查点抑制剂治疗后发生神经系统副肿瘤综合征的患者体内，有时可在治疗前检测到神经抗体，这表明这些抗体或许有助于预测神经系统不良事件的发生。

临床和实验证据表明，神经系统副肿瘤综合征和神经免疫相关不良事件之间存在机制重叠。与其他神经免疫相关的不良事件相反，免疫检查点抑制剂治疗后发生的神经系统副肿瘤综合征通常对糖皮质激素没有反应，并导致严重的神经功能障碍和高死亡率。因此，基于对临床特征、癌症相关性和抗体状态的认识，他们的诊断具有重要的预后和治疗意义。围绕这些患者管理的不确定性表明，需要更多的临床和转化研究。大型患者队列的前瞻性临床和免疫学特征可能有助于识别接受检查点抑制剂治疗患者的神经不良事件的生物标志物。特别是，在给予免疫检查点抑制剂之前，应探索神经抗体筛查在通常与神经系统副肿瘤综合征相关的癌症患者中的价值和实施。

同样，量身定制的治疗方法也是一个关键的未被满足的需求，因为它们的安全性和有效性尚未得到前瞻性多中心研究的验证。为此，在实验模型中利用神经系统副肿瘤综合征和免疫检查点抑制剂之间的相互作用，可能有助于破解抗肿瘤免疫和神经损伤的关键途径，这反过来将有助于开发神经系统副肿瘤综合征患者的新疗法，无论它们以前是否用检查点抑制剂治疗过。

（选题审校：闫盈盈 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Neurol. 2024 Jan;23(1):81-94.
Neurological adverse events of immune checkpoint inhibitors and the development of paraneoplastic neurological syndromes
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101905/