2023年12月，日本、韩国、波兰等国学者发表在《Lancet Oncol》的多中心、双盲、随机、3期研究的中期分析，考察了新辅助和辅助帕博利珠单抗联合化疗用于局部晚期胃癌或胃食管癌的抗肿瘤活性。

背景：新辅助和辅助化疗联合免疫检查点抑制在局部晚期可切除的胃或胃食管腺癌患者中的获益未知。本研究评估了新辅助和辅助帕博利珠单抗联合化疗在局部晚期可切除的胃或胃食管腺癌患者中的抗肿瘤活性。

方法：KEYNOTE-585研究是在24个国家143个医疗中心进行的一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲、3期研究。患者入组标准为：18岁或以上，未经治的局部晚期可切除的胃或胃食管腺癌，东部肿瘤协作组体力状态为0~1。通过交互式语音应答系统和集成网络应答系统，以1:1的比例将患者随机分配至每3周共3个周期的新辅助静脉帕博利珠单抗200mg或安慰剂（生理盐水）+基于顺铂的双联化疗组（主要队列），然后进行手术；辅助帕博利珠单抗或安慰剂+化疗共3个周期，然后辅助帕博利珠单抗或安慰剂共11个周期。小型队列也以1:1的比例随机分配至每2周共4个周期的帕博利珠单抗或安慰剂+基于氟尿嘧啶、多西他赛和奥沙利铂（FLOT）的化疗组（FLOT队列），然后进行手术；辅助帕博利珠单抗或安慰剂+4个周期的FLOT，然后辅助帕博利珠单抗或安慰剂共11个周期。根据地理区域、肿瘤分期和化疗方案对患者进行分层。首要终点为意向治疗人群的病理完全缓解（集中审查）、无事件生存期（由研究者审查）和总生存期，以及在所有接受至少1剂研究治疗患者中的安全性评估。

结果：2017年10月9日~2021年1月25日，在筛选的1254名患者中，804人被随机分配到主要队列，其中402人被分配到帕博利珠单抗+基于顺铂的化疗组，402人被分到安慰剂+基于顺铂的化疗组；203人被分配至FLOT队列，其中100人被分配至帕博利珠单抗+FLOT组，103人被分配至安慰剂+FLOT组。在804名参与者的主要队列中，575人（72%）为男性，229人（28%）为女性。在主要队列中，中位随访47.7个月（IQR，38.0~54.8）后，在病理完全缓解方面，帕博利珠单抗优于安慰剂（52/402（12.9%；95% CI，9.8~16.6）vs 8/402（2.0%；0.9~3.9）；差异，10.9%，95% CI，7.5~14.8；P<0.00001）。与安慰剂相比，帕博利珠单抗的中位无事件生存期更长（44.4个月，95% CI，33.0~未达到vs 25.3个月，20.6~33.9；HR，0.81，95% CI，0.67~0.99；P=0.0198），但未达到统计学显著性阈值（P=0.0178）。帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位总生存期分别为60.7个月（95% CI，51.5~未达到）和58.0个月（41.5~未达到）（HR，0.90，0.73~1.12；P=0.174）。帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有312/399人（78%）和297/400人（74%）发生任何原因的3级或以上不良事件；最常见的是恶心（240（60%）vs 247（62%））、贫血（168（42%）vs 158（40%））和食欲下降（163（41%）vs 172（43%））。分别有102名（26%）和97名（24%）患者报告了治疗相关的严重不良事件。帕博利珠单抗组4名患者（1%）发生了导致死亡的治疗相关不良事件（间质性缺血、肺炎、食欲下降和急性肾损伤（各1例）），安慰剂组为2名（<1%）（中性粒细胞减少性脓毒症和中性粒细胞降低性结肠炎（各1例））。

结论：对于未经治的局部晚期可切除的胃癌或胃食管癌患者，虽然新辅助和辅助帕博利珠单抗vs安慰剂改善了病理学完全缓解，但并没有转化为无事件生存期的显著改善。

（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Oncol. 2023 Dec 19:S1470-2045(23)00541-7
Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38134948/