早期生长应答基因1（EGR-1）上调多种致癌途径中的基因表达。2023年11月，发表在《Blood》的一项研究，再次证明了EGR1在伊布替尼耐药中的作用。

使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（如伊布替尼）阻断B细胞受体信号传导，在包括套细胞淋巴瘤（MCL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）在内的多种B细胞恶性肿瘤中取得了显著的临床疗效。然而，获得性耐药性非常严重，影响了这些患者的长期生存。在此，研究者证明了转录因子EGR-1参与了伊布替尼耐药。研究者发现，EGR1表达在伊布替尼耐药的活化B细胞样亚型DLBCL和MCL细胞中升高，并且在伊布替尼治疗后可进一步上调。遗传学和药理学分析表明，过表达的EGR-1介导了伊布替尼耐药。从机制上讲，TCF4和EGR-1的自我调节诱导EGR-1过表达，通过转录激活PDP1介导代谢重编程为氧化磷酸化（OXPHOS），PDP1是一种磷酸酶，可去磷酸化并激活大型丙酮酸脱氢酶复合物的E1成分。因此，EGR-1介导的PDP1激活会增加细胞内三磷酸腺苷的产生，从而产生足够的能量来增强伊布替尼耐药淋巴瘤细胞的增殖和存活。最后，研究者证明，用二甲双胍或新开发的OXPHOS抑制剂IM156靶向OXPHOS，可抑制体外和患者异种移植小鼠模型中伊布替尼耐药淋巴瘤细胞的生长。这些研究结果表明，用二甲双胍或IM156靶向EGR-1介导的代谢重编程OXPHOS，为克服复发/难治性DLBCL或MCL的伊布替尼耐药提供了一种潜在的治疗策略。

（选题审校：胡杨 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Blood. 2023 Nov 30;142(22):1879-1894
EGR1-mediated metabolic reprogramming to oxidative phosphorylation contributes to ibrutinib resistance in B-cell lymphoma
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37738652/