23岁男子，病史6个月，以反复发热伴腹泻为主要表现。病程中有一过性右膝肿痛，红色皮疹，消化道大出血。查体见左腹股沟淋巴结肿大，右侧腹部较饱满，质地略硬。既往治疗中抗生素治疗无效，糖皮质激素治疗有效，曾有肛瘘病史。如何诊治？

一、病例介绍

1.患者基本情况

患者：男性，23岁。

入院时间：2017年5月13日。

主诉：反复发热伴腹泻6个月余，加重3天。

现病史：患者6个月前无明显诱因出现体温升高，伴腹痛腹泻、右下腹包块，至当地医院就诊。检查血常规，白细胞（white blood cell，WBC）16.57×10⁹/L，C反应蛋白（C-reactive proten，CRP）233.17mg/L。腹部增强计算机体层扫描（computerized tomography，CT）示升结肠及回肠肠壁水肿、渗出，炎症性病变，回盲部周围脓肿形成，阑尾显示不清。当地医院诊断为“阑尾脓肿”，予头孢美唑钠+替硝唑联合抗感染治疗2周后出院。2017年1月24日，患者再次体温升高，初起为38.2℃，伴有轻微咳嗽，无咳痰，无恶心、呕吐，无腹胀、腹痛等症状，次日至当地诊所就诊，查血常规WBC 7.7×10⁹/L，CRP 68.5mg/L，予“阿奇霉素”静脉输液治疗。治疗5天后，患者仍有低热伴咽痛，自行回家。2017年2月4日，患者再次发热至38.2℃，次日至当地医院就诊，查血常规WBC 17.6×10⁹/L，CRP>200mg/L，且出现右膝肿痛，不能行走，体温一直波动在37.0～37.5℃。2017年2月8日，患者至东台市人民医院，查血常规WBC 16.08×109/L，CRP 195mg/L、抗核抗体（antinuclear antibody，ENA）谱、肌钙蛋白I等无异常，给予美洛昔康消炎镇痛，胸腺素调节免疫，“多西环素0.2 q.d.×8d，头孢西丁2.0 q.8h. d9～d10”抗感染治疗，“地塞米松5mg i.v. d3～d10”治疗后症状缓解。2017年2月18日，患者再次出现发热，最高至40℃，至江苏省人民医院就诊。2017年2月25日，患者出现排鲜血便，考虑动脉出血可能，行介入治疗，术中诊断结肠（回盲部升结肠）血管畸形。肠镜检查显示距肛门70cm开始（估计为升结肠），黏膜不规则隆起及息肉样隆起，表面充血水肿、糜烂，不规则溃疡形成及黏膜皱襞桥，表面充血明显，未能继续进入。镜下诊断为结肠病变性质待定（克罗恩？肠结核？肠淋巴瘤？）。病理学检查示（结肠病变）黏膜急慢性炎，伴个别腺体积脓，局灶腺上皮轻度不典型增生，淋巴组织高度增生。术后，患者出现间断发热伴寒战，最高达40℃，查血常规WBC 3.08×109/L，CRP 92.70mg/L，D-二聚体>40mg/L。骨髓细胞学检查示粒系、巨核系增生活跃，红系增生减低，血小板成簇可见。小肠CT示回肠末段、阑尾、升结肠管壁增厚，周围炎性渗出，考虑炎性肠病可能；左侧中上腹部分小肠管壁略厚，考虑充盈欠佳所致；腹主动脉周围、肠系膜根部及回盲部周围肠系膜区多发增大淋巴结；左肾小囊肿；少量心包积液。经头孢哌酮他唑巴坦联合莫西沙星抗感染，口服激素醋酸泼尼松40mg等对症支持治疗，患者症状好转出院。2017年3月20日，患者又因感冒出现发热，并伴红色皮疹，再次至东台市人民医院，经醋酸泼尼松抗炎，奥美拉唑护胃，头孢他啶、奥硝唑抗感染等对症支持治疗后好转出院。患者出院后，口服激素逐渐减量至“泼尼松龙20mg q.d.，美沙拉秦1g t.i.d.”，并接受肠内营养粉剂支持治疗。3天前，患者无明显诱因下再次出现发热，最高体温至40.9℃；伴腹泻，排便平均2～3次/d，质稀；咳嗽，无腹痛，无恶心呕吐；于外院门诊就诊，查血常规WBC 13.1×109/L，CRP 124.84mg/L，粪隐血试验弱阳性。患者自行将泼尼松龙加量至“25mg q.d.”。患者今日至我院急诊科就医，予头孢哌酮舒巴坦抗感染，泮托拉唑护胃等对症支持治疗，现为求进一步治疗，以“发热待查”收住我科。

既往史：既往有肛瘘病史，有扁桃体肿大病史，余无特殊。

个人史：否认肝炎、结核或其他传染病史；有阿莫西林过敏史，症状为全身红色皮疹，无明显瘙痒；否认饮酒史，否认滥用药物史；否认其他手术史，否认输血史。

家族史：否认高血压、糖尿病、慢性肾病等家族史，家族中无类似疾病患者。

2.入院查体

左腹股沟淋巴结肿大，右侧腹部较饱满，质地略硬。其余未见异常。

3.入院辅助检查

血生化：总蛋白49.39g/L，白蛋白26.46g/L，球蛋白22.9g/L，白球比1.15，天冬氨酸氨基转移酶44U/L，丙氨酸氨基转移酶56U/L，谷氨酰转肽酶74U/L，血清淀粉样蛋白A 267.8mg/L。
粪常规：有霉菌孢子，隐血阴性。
尿常规：正常。
血常规：白细胞计数9.1×109/L，中性粒细胞百分数87.6%，血红蛋白110g/L，血小板计数183×109/L。超敏C反应蛋白123.10mg/L，血沉（红细胞沉降率）28mm/第1h末。
凝血类：D-二聚体4.60mg/L FEU，余正常。
肿瘤类（男性）：铁蛋白5636.0ng/mL，余正常。
感染相关检查：人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）和快速血浆反应素试验（rapid plasma regain test，RPR）、肝炎类指标、CMV、EBV DNA阴性。

4.初步诊断思维过程

（1）入院时病情总结：
该患者为年轻男性，病史6个月，以反复发热伴腹泻为主要表现。病程中有一过性右膝肿痛，红色皮疹，消化道大出血。查体见左腹股沟淋巴结肿大，右侧腹部较饱满，质地略硬。既往治疗中抗生素治疗无效，糖皮质激素治疗有效，曾有肛瘘病史。

（2）入院时诊断思路：
该患者症状为发热伴腹泻，且外院肠镜检查示肠道不规则溃疡形成，首先考虑引起肠道溃疡的相关疾病，包括感染类疾病和非感染类疾病。在感染类疾病中，应该考虑细菌感染、病毒感染、结核杆菌感染、真菌感染、阿米巴肠炎等。患者反复使用抗生素治疗，效果不佳，细菌感染可能性较小。患者既往无艾滋病等疾病史，真菌感染可能性较低。在非感染性疾病中，应考虑药物因素、炎性肠病、缺血性肠病、淋巴瘤、贝赫切特病（白塞病）等。患者无特殊药物服用史，可排除药物因素。患者为年轻男性，血栓风险较低，缺血性肠病可能性较小。综上所述，针对该患者，首先应考虑克罗恩病、肠淋巴瘤、肠结核。

1）克罗恩病：
患者为年轻男性，反复高热伴腹泻，抗生素治疗无效，糖皮质激素治疗有效，且曾有肛瘘病史。肠镜检查示不规则溃疡形成及黏膜皱襞桥。小肠CT示回肠末段、阑尾、升结肠管壁增厚，周围炎性渗出，考虑炎性肠病可能。但患者肠镜病理未见非干酪样肉芽肿。因此目前暂无法确诊。

2）肠淋巴瘤：
患者反复高热6个月余。查体：左腹股沟淋巴结肿大。小肠CT示：腹主动脉周围、肠系膜根部及回盲部周围肠系膜区多发增大淋巴结。但患者未行淋巴结活检，且骨髓穿刺结果示粒系、巨核系增生活跃，红系增生减低，血小板成簇可见。因此，目前暂无法确诊。

3）肠结核：
患者为年轻男性，且常规抗生素治疗无效。但患者发热时多为高热，且肠镜病理未见干酪样坏死。因此目前暂无法确诊。

（3）入院初步诊断：
发热待查，克罗恩病？肠淋巴瘤？肠结核？

5.后续检查

（1）辅助检查

抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）谱、抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophilic cytoplasmic antibody，ANCA）谱：均阴性。

炎性肠病（IBD）相关：钙卫蛋白415µg/g，难辨梭菌（-）。血清抗酿酒酵母菌抗体（antisacchromyces cerevisia antibody，ASCA）IgG 14.00U，ASCA IgA 7.00U，抗乙糖苷甘露糖抗体（AYMA）IgG 57.00U，抗乙糖苷壳糖抗体（AYCA）IgA 9.00U，F12Y IgG 0.59OD，抗中性粒细胞核周抗体（anti-antineutrophilic perinuclear antibody，pANCA）阴性，PR3 IgG 3.00U，htTG IgG 0.20U，htTG IgA 1.00U，麦醇溶蛋白（Gliadin）IgG 1.00U，Gliadin IgA 2.00U。结核菌素纯蛋白衍生物（purified protein derivative of tuberculin，PPD）、γ-干扰素释放结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT）、结核抗体为阴性。

肺CT：两肺多发小结节，两肺上叶明显；纵隔多发小淋巴结；两侧胸腔少量积液；少量心包积液。
小肠磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：①小肠未见明显异常；②阑尾增粗伴信号异常，考虑为炎症；③肠系膜及腹膜后多发淋巴结。
盆腔MRI：①盆腔积液；②盆壁肌部分渗出性改变；③双侧臀部皮下渗出性改变；④乙状结肠局部肠壁增厚。

全腹增强CT：①阑尾增粗伴异常强化，回盲部周边渗出性改变、淋巴结轻度肿大；②两侧胸腔积液、心包少量积液。

经支气管镜内超声检查（endobronchial ultrasonography，EBUS）：镜下见7组、11R组淋巴结肿大。纵隔淋巴结（7组）穿刺快速细胞学检查见淋巴细胞。纵隔淋巴结（11R）穿刺液基细胞学检查未见肿瘤细胞。
病毒类：柯萨奇病毒抗体IgM阳性；腺病毒抗体IgM阳性。

G试验+内毒素：阴性。

肠镜：末端回肠、回盲部、升结肠多发增生性改变（图1）。病理检查示回肠末端黏膜中度慢性活动性炎伴灶性节细胞肥大、变性、淋巴滤泡形成；回盲瓣黏膜中度慢性活动性炎伴糜烂及淋巴组织增生；升结肠黏膜中度慢性活动性炎伴糜烂。免疫组化结果：IgG4（-），Ki-67（5%+），CK广谱（上皮+），CD34（-），CMV（-）；原位杂交结果：EBER（-）。

图1 肠镜检查所见

（2）进一步检查
骨髓穿刺常规：骨髓象有感染表现。
骨髓活检病理：粒系增生占84%，部分粒细胞内颗粒增多增粗，偶见噬血现象，活检滚片未见异常。自然杀伤（natural killer，NK）细胞活性13.86%（正常参考范围≥15.11%）。铁蛋白5636.0ng/mL（↑）。
细胞因子活性检查：可溶性白介素-2受体1486U/mL，白介素-6 7.24pg/mL，白介素-1β 57.30pg/mL，白介素-8 4036.00pg/mL，白介素-10 <5.00pg/mL，肿瘤坏死因子-α 13.40pg/mL。

6.最终诊疗思维过程

（1）最终诊断思路：
患者入院后腹泻症状好转，2～3次/d，未见黏液、脓血，无腹痛。前后使用头孢哌酮舒巴坦、甲硝唑、利奈唑胺、莫西沙星抗感染，更昔洛韦抗病毒、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠调节免疫后，患者发热仍有反复，最高体温为39℃。因此针对该患者，主要需要考虑两个问题：①肠道基础疾病；②反复高热的原因。

1）肠道基础疾病：
首先应考虑克罗恩病、肠淋巴瘤、肠结核。患者入院后完善相关检查。血常规：白细胞计数9.1×10⁹/L，中性粒细胞百分数87.6%，血红蛋白110g/L，血小板计数183×109/L。超敏C反应蛋白123.10mg/L。血沉28mm/h。钙卫蛋白415µg/g。盆腔MRI示乙状结肠局部肠壁增厚。全腹增强CT示阑尾增粗伴异常强化。肠镜示末端回肠、回盲部、升结肠多发增生性改变。病理学检查示黏膜中度慢性活动性炎伴灶性节细胞肥大、变性、淋巴滤泡形成。上述检查结果均与克罗恩病相符。而淋巴瘤方面，虽可见多处淋巴结肿大，但活检病理结果未见证实。结核亦无明确证据，患者肺CT未见结核病灶，PPD、T-SPOT、结核抗体均为阴性。综上，该病例肠道基础疾病应为克罗恩病。

2）反复高热：

原因应从两方面考虑。

克罗恩病患者在疾病活动期和合并感染时均会出现反复高热情况。但该病例肠镜所示，肠道溃疡已基本愈合，主要以多发增生性改变为主。其他影像学检查也未见瘘管与脓肿形成。克罗恩病活动评分（Crohn disease activity index，CDAI）：76（临床缓解期）。因此，患者反复高热应与克罗恩病活动无关，考虑合并感染。病毒感染相关检查显示，柯萨奇病毒抗体IgM阳性，腺病毒抗体IgM阳性，其余病毒均阴性。但柯萨奇病毒、腺病毒感染导致患者反复高热情况较为罕见，且该病例在更昔洛韦抗病毒治疗后，患者发热仍有反复。于是再次行骨髓穿刺，骨髓活检病理偶见噬血现象，提示炎性肠病继发病毒感染所致T淋巴细胞高度活化导致的噬血细胞综合征。加行相关检查，明确诊断。

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是一种多器官、多系统受累，且进行性加重，伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病。其特征是发热、肝脾大、全血细胞减少，预后不良，死亡率高。根据《噬血细胞综合征诊断指南》诊断标准，满足以下两条之一便可建立HPS诊断：A.符合HPS的分子诊断：PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突变。B.满足以下8条中的5条诊断标准：①发热；②脾大；③血细胞减少（影响2或3系外周血细胞）：血红蛋白<90g/L，血小板计数<100×109/L，中性粒细胞计数<1.0×109/L；④高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症：空腹三酰甘油（甘油三酯）≥3.0mmol/L（≥2.65g/L），纤维蛋白原≤1.5g/L；⑤骨髓、脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而非恶变证据；⑥NK细胞活性减低或缺乏（根据当地实验室指标）；⑦铁蛋白≥500μg/L；⑧可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL。

该病例患者反复发热，骨髓活检中发现噬血细胞现象，NK细胞活性减低，铁蛋白≥500μg/L，可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL满足5条诊断标准，因此诊断为噬血细胞综合征。

（2）最终诊断：①炎性肠病继发病毒感染所致T淋巴细胞高度活化导致的噬血细胞综合征；②炎性肠病：克罗恩病可能。

（3）治疗方案：
患者转入血液科继续治疗，采用120mg甲泼尼龙冲击治疗，依托泊苷控制淋巴因子，环孢素抑制T细胞活化。

7.后续随访

4个月后随访，患者在血液科规律化疗中。目前患者无腹痛、腹泻，无高热，复查肠镜示结肠溃疡愈合。

二、疾病诊疗难点

首先，肠道溃疡相关疾病鉴别较为困难。患者症状一般缺乏特异性，且常难以得到特异性病理依据，常依靠内镜下特征予以鉴别。而该患者到院时肠道溃疡已趋愈合，镜下表现以多发增生性改变为主，这大大增加了疾病诊断难度。

其次，克罗恩病患者在治疗过程中需长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂。因此患者出现反复发热，最常见于合并病毒感染。目前通常认为肠镜病理免疫组化是病毒感染诊断“金标准”。在临床中，免疫组化、血清学检测阳性率均较低，且抗病毒治疗效果一般。该患者血清学及病理学检测见CMV、EBV感染均为阴性，柯萨奇病毒抗体IgM和腺病毒IgM阳性，而柯萨奇病毒和腺病毒导致高热的病例极为罕见。

最后，HPS继发于炎性肠病发病率较低，且多继发于年幼炎性肠病免疫抑制治疗后。目前报道，HPS较多继发于EBV、CBV感染，尚未有继发于柯萨奇病毒或腺病毒感染的报道。该患者首次骨髓活检未见噬血细胞现象，亦未见HPS相关其他症状，给诊断增加了难度。

三、疾病知识回顾

病毒感染可使炎性肠病的病程复杂化，并且显著提高发病率和死亡率。虽然目前针对特定病毒（如CMV、EBV）在炎性肠病中的致病作用尚有争议，因为病毒可能定植于肠道黏膜中，但亦有证据显示病毒可能在炎症发作中起关键作用。

HPS是一种多器官、多系统受累并进行性加重，伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，包括原发性HPS（或称家族性HPS）和继发性HPS。原发性HPS为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关；继发性HPS常见病因为感染、实体瘤和血液系统肿瘤、药物（苯妥英钠）作用、红斑狼疮及免疫缺陷等。研究显示，IBD人群的HPS患病率是普通人群患病率的100倍，常发生在合并病毒感染后。

HPS的发病机制为T淋巴细胞（主要是CD8+细胞）积聚和失控性活化，NK细胞功能下降，巨噬细胞和细胞因子网络的瀑布式激活，从而导致血细胞减少、多器官功能衰竭等各种临床和生物学表现。CD4+细胞分泌的巨噬细胞增生诱导因子是HPS的始动因素。高细胞因子血症是各种器官衰竭和血细胞减少的中间机制。

1.HPS的诊断
目前缺乏特异性诊断方法，现广泛使用国际组织细胞协会2004年制订的诊断标准。满足以下两条之一便可建立HPS诊断：
（1）符合HPS的分子诊断：
PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突变。
（2）满足以下8条诊断标准中的5条：
①发热；②脾大；③血细胞减少（影响2或3系外周血细胞）：血红蛋白<90g/L，血小板计数<100×109/L，中性粒细胞计数<1.0×109/L；④高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症：空腹三酰甘油≥3.0mmol/L（≥2.65g/L），纤维蛋白原≤1.5g/L；⑤骨髓、脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而非恶变证据；⑥NK细胞活性减低或缺乏（根据当地实验室指标）；⑦铁蛋白≥500μg/L；⑧可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL。

2.HPS的症状
常见症状包括：发热，热型波动而持续，体温峰值>38.5℃，持续7天以上，可自行下降；肝脾明显大，且呈进行性；可出现黄疸、腹水等。约一半患者出现淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结。约20%的患者出现一过性皮疹，多伴高热，无特异性。患者晚期多见中枢神经系统症状，表现为兴奋抽搐，小儿前囟饱胀，颈强直，肌张力增高或降低，第Ⅵ或Ⅶ对脑神经麻痹，共济失调，偏瘫或全瘫，失明和意识障碍，颅内压增高等。患者还可有乏力、厌食、体重下降、胃肠道症状、呼吸系统症状等表现。

3.HPS的治疗
对于继发性HPS，针对病因进行相应治疗：①激素疗法或大剂量甲泼尼龙冲击治疗；②静脉滴注大剂量丙种球蛋白；③抑制T细胞活化的特异性抑制剂环孢素或联用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）治疗病毒相关性噬血细胞综合征（viral associated hemophagocytic syndrome，VAHS），或抗胸腺细胞球蛋白；④直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和白细胞介素（interleukin，IL）-1受体拮抗剂；⑤为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗，包括CHOP、CHOPE方案或缓慢静脉滴注长春新碱、依托泊苷（VP16）；⑥骨髓扫荡性（根治性）治疗和异基因骨髓移植（allogeneic bone marrow transplantation，allo-BMT）或外周血干细胞移植。

炎性肠病继发HPS的危险因素尚未明确。目前研究显示，克罗恩病和硫唑嘌呤为危险因素，与英夫利西单抗无关。由于HPS患者生存期较短，早期诊断对于提高患者存活率是十分重要的。因此，IBD患者，特别是克罗恩病患者，若在硫唑嘌呤治疗后出现5天以上发热，伴颈部淋巴结肿大或有淋巴细胞减少证据，均应接受HPS筛查。如果发现淋巴细胞减少，血清铁蛋白水平高于500mg/L或EB病毒感染，应该立即进一步评估，尽早行骨髓穿刺，必要时可重复检查。明确诊断后的治疗，除HPS相应治疗外，应该注意停止免疫抑制治疗，而采用针对潜在病原的特异性治疗。

四、参考文献
［1］ HENTER JI，HORNE A，Aric ó M，et al. HLH-2004：Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatric Blood Cancer，2007，48（2）：124-131.［2］ DIMITROULIA E，SPANAKIS N，KONSTANTINIDOU AE，et al. Frequent detection of cytomegalovirus in the intestine of patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis，2006，12（9）：879-884.［3］ RAHIER JF，MAGRO F，ABREU C，et al. Second European evidence-based consensus on the prevention，diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis，2014，8（6）：443-468.［4］ BIANK VF，SHETH MK，TALANO J，et al. Association of Crohn’s disease，thiopurines，and primary epstein-barr virus infection with hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr，2011，159（5）：808-812.

专家点评

这是一个克罗恩病继发病毒感染导致噬血综合征的病例。腺病毒、柯萨奇病毒感染继发噬血细胞综合征少见，合并炎性肠病更是罕见。该病例临床思路清晰，有根有据，是一个很好的病例，颇具临床价值。患者为青年男性，病史6个月，以发热、腹泻为主诉，一过性右膝肿痛、红色皮疹、消化道大出血，曾有肛瘘病史，炎症指标高，既往治疗中抗生素治疗无效，泼尼松龙治疗有效。治疗医师诊断思路清晰，相关疾病知识掌握全面。首先判断是感染性还是非感染性肠道溃疡，然后根据辅助检查及治疗转归明确临床问题，最终得出诊断。该病例是克罗恩病合并腺病毒、柯萨奇病毒感染继发噬血细胞综合征，作者对噬血细胞综合征认识很充分，并介绍了炎性肠病继发噬血细胞综合征的危险因素、筛查。该病例诊断CD并不困难，但临床实践中对于反复发热，囿于思维局限和相关知识的欠缺，医师对CD合并发热或疗效不佳的病例，往往从激素抵抗、英夫利西单抗不应答、肠道艰难梭菌及CMV感染等方面考虑，而透过临床表现，进行更复杂、更深层次的鉴别诊断不够。该病例的成功诊断体现了治疗组医师丰富的知识和较强的临床思维能力。

知识来源
人卫知识数字服务体系