56岁女性，反复皮疹伴发热42天，当地医院呼吸科曾拟诊“发热待查，成人Still病可能”，住院治疗后略有好转。出院后再次发热，遂入院进一步诊治。如何诊治？

一、病情摘要

1.基本情况
女性患者，56岁，以“反复皮疹伴发热42天”为主诉，于2015年11月入院。入院前42天，患者无明显诱因出现四肢、面部红色丘疹，伴瘙痒，抗过敏治疗无效，皮疹扩散至颈前、胸前、肩背部，伴畏寒、发热，最高体温达39.9℃。当地医院呼吸科拟诊“发热待查，成人Still病可能”，予甲泼尼龙（40mg，每天1次）治疗，患者皮疹消退，体温高峰下降（维持在38℃左右）。出院后，患者自行激素减量（1周减2片）至8mg，每天1次。本次入院前2周，患者再次出现高热（体温峰值39℃），遂入院进一步诊治。

2.既往
患者既往身体健康，否认肝炎史，无吸烟及饮酒史，无服用特殊药物史。

3.入院查体
体温38.9℃，脉搏96次/分，呼吸20次/分，血压140/72mmHg。神志清楚，巩膜无黄染，颈部及前胸可见散在陈旧性皮疹。右侧颈前部可触及一约黄豆大小淋巴结，质软、无压痛、活动度可。双肺呼吸音清，未闻干、湿啰音。心律齐，A2>P2，各瓣膜听诊区未闻杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及。四肢关节无肿痛。

4.入院前检查
实验室检查：
血常规：白细胞计数16.56×10⁹/L，中性粒细胞70.8%，血红蛋白124g/L，血小板计数107×10⁹/L。尿常规正常。血生化：ALT 359IU/L、AST 855IU/L、羟基丁酸脱氢酶547U/L，肌酸激酶正常。C反应蛋白208mg/L，血沉125mm/h。肺炎支原体抗体阴性，降钙素原正常，EB病毒抗体IgG阴性，HBsAg阴性、乙肝表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb）阳性、HBeAb阳性，丙肝抗体阴性，甲肝抗体阴性，戊肝抗体阴性，HIV阴性；抗核抗体阳性（1∶320），抗可提取核抗原抗体（ENA）阴性，补体C3、补体C4正常，快速血浆反应素环状卡片试验（RPR）阴性，抗环瓜氨酸抗体阴性、抗中性粒细胞胞质抗体阴性、抗核抗体阴性、类风湿因子阴性；铁蛋白>1500μg/L。
影像学检查：
胸部CT未见异常。颈部彩超见双侧颈部多发淋巴结肿大。心脏彩超显示心脏结构和功能正常。腹部彩超显示胆囊壁毛糙、增厚，胆囊内结石。
骨髓穿刺涂片：
粒细胞系晚幼细胞比值偏高，偶见前体细胞异常定位（abnormal localization of immature precursors，ALIP）及分类不明细胞，骨髓培养阴性。

5.初步诊断
发热、皮疹、肝功能异常，原因待查。

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况
患者为老年女性，亚急性起病。

2.主要症状和体征
发热伴皮疹1个月余，查体可见颈部及前胸部陈旧性皮疹，右侧颈前部可触及一约黄豆大小淋巴结，质软、无压痛、活动度可。

3.实验室检查
血沉及C反应蛋白明显增高，铁蛋白>1500μg/L，AST和ALT明显异常，抗核抗体低效价阳性。

4.影像学检查
颈部彩超示淋巴结反应性增生；腹部彩超示胆囊壁毛糙、增厚，胆囊内结石；胸部CT、心脏彩超未见异常。

5.骨髓穿刺涂片
粒细胞系晚幼细胞比值偏高，偶见ALIP及分类不明细胞。

【鉴别诊断思路】

患者反复发热1个月余，伴皮疹，肝功能明显异常。其发热是感染性还是非感染性的因素所致？是发热造成肝功能异常还是肝胆系统病变引起发热？

患者腹部彩超发现胆囊壁毛糙、增厚，但无腹痛，右上腹无压痛，墨菲征阴性，无胆囊炎证据；其他影像学检查及病原学检查未发现其他部位感染灶，故肝胆系统感染性发热可能性较小，其他部位感染亦无证据。

非感染性因素：①患者骨髓涂片偶见不明细胞，体检发现颈部淋巴结肿大，不能排除血液系统疾病，如白血病、淋巴瘤；②患者无关节肿痛、口腔溃疡、肌痛、肌无力、口干、眼干，尿蛋白阴性，ANA低效价阳性，抗dsDNA抗体、ENA、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、ANCA均阴性，常见弥漫性结缔组织病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征）诊断证据不足；③患者反复出现高热、皮疹，外周血白细胞增多，血清铁蛋白>1500μg/L，需考虑成人Still病可能。成人Still病可出现肝功能受损等系统受累的临床症状，临床表现多种多样，缺乏特异性，需排除感染、肿瘤、其他自身免疫性疾病，方可诊断。

本病例实验室检查突出表现为肝功能异常，病毒性肝炎相关抗体阴性，患者否认特殊药物史及饮酒史，药物、病毒、感染导致肝功能异常可能性小；没有其他弥漫性结缔组织病证据，激素治疗有一定效果，故需考虑自身免疫性疾病肝损伤可能。

【诊治措施】

1.入院后相关检查
（1）一般检查：
血常规：WBC 6.1×109/L，N% 56.4%，Hb 139g/L，PLT 113×109/L。生化：TBIL 46.9μmol/L，DBIL 33.6μmol/L，ALT 1368U/L，AST 986U/L，GGT 234U/L，ALP 168U/L，LDH>1280U/L，α-羟基丁酸脱氢酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，HBDH） >771U/L，甘油三酯（TG）2.84mmol/L，胆固醇（cholesterol，CHOL）7.03mmol/L。PT 14.8秒，凝血酶时间24秒。
（2）免疫相关检查：
CRP 22.7mg/L；ESR 14mm/h；铁蛋白>1500Ug/L；抗平滑肌抗体（smooth muscle antibody，SMA）阳性（1∶100）；ANA阳性（1∶100）、ENA阴性；IgG 21.0g/L；ANCA阴性。
（3）感染相关检查：
肺炎支原体抗体、流行性出血热抗体、恙虫病抗体、EB病毒抗体、巨细胞病毒DNA、T-SPOT均阴性，降钙素原正常。
（4）肝炎病毒相关检查：
甲肝、丙肝、戊肝、乙肝病毒DNA均阴性，HBsAg阴性、HBsAb阳性、HBeAb阳性。
（5）肿瘤相关检查：
甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原CA125、糖类抗原CA199、细胞角蛋白-19片断抗原（CYFERA21-1）均正常。
（6）影像学检查：
X线胸片：心、肺未见明显异常。心脏彩超：左心室舒张功能减退。全腹彩超：轻度脂肪肝；肝内多发无回声，考虑可能为囊肿；胆囊多发结石；脾内实性病变，考虑可能为血管瘤。颈部彩超示淋巴结反应性增生。
（7）骨髓穿刺检查：
粒细胞系增生明显并核左移；血小板及红细胞系减低；淋巴细胞各亚群比例：成熟淋巴细胞占有核细胞的10.44%，CD3+ T细胞占淋巴细胞的85.54%。骨髓活检病理：骨髓增生活跃，细胞形态未见异常；未见骨髓纤维化及恶性细胞（图1）。

图1 骨髓活检病理（HE染色，×100）

2.入院后相关治疗
综合患者的临床表现和各项辅助检查结果，根据2015年自身免疫性肝炎诊断和治疗共识，考虑为自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH），予甲泼尼龙（40mg，每天1次）、熊去氧胆酸（250mg，每天3次）、多烯磷脂酰胆碱保肝及制酸保胃、补钙等处置。患者体温正常，无新发皮疹。复查显示肝功能好转：TBIL 72.9μmol/L，DBIL 70.6μmol/L，ALT 87U/L，AST 426U/L，GGT 276U/L，ALP 133U/L，LDH 694U/L，HBDH 494U/L。

但1周后，患者再次出现发热，最高体温达39.3℃，颈部、胸前及后背新发皮疹，高热时明显。复查血常规：WBC 6.1×109/L，N% 57.8%，Hb 120g/L，PLT 37×109/L，生化：TBIL 105.5μmol/L，DBIL 70.3μmol/L，ALT 91U/L，AST 524U/L，GGT 652U/L，ALP 304U/L，LDH 920U/L，HBDH 518U/L。

经常规激素治疗，患者病情一过性好转后反而加重，遂重新审视AIH诊断，动员患者行全身PET-CT及肝穿刺病理检查。全身PET-CT（图2）：①双侧颈部、纵隔内、双侧腋窝、肝胃间隙、脾门前方、腹膜后腹主动脉周边多发结节影，双侧腋窝结节影代谢轻度增高；②肝、脾大，代谢增高。肝穿刺病理（图3）：肝细胞灶性坏死，慢性炎症细胞浸润，周围肝细胞水肿伴气球样变性。部分肝细胞淤胆，汇管区可见淋巴细胞、浆细胞浸润。

图2 全身PET-CT

图3 肝穿刺病理（HE染色，×200）

3.最后诊断
自身免疫性肝炎（AIH）。

【临床转归】

甲泼尼龙加量至40mg，每12小时1次×7天，患者体温控制，皮疹消退。复查显示肝功能明显好转：TBIL 28.1μmol/L，DBIL 10.7μmol/L，ALT 231U/L，AST 83U/L，GGT 105U/L，ALP 98.5U/L。血常规：WBC 5.8×10⁹/L，N% 70.8%，Hb 118g/L，PLT 112×10⁹/L。激素逐渐减量，患者出院。

1个月后复查显示，生化：TBIL 22.4μmol/L，DBIL 4.7μmol/L，ALT 14U/L，AST 32U/L，GGT 43U/L，ALP 76U/L，LDH 330U/L，HBDH 261U/L；血常规：WBC 6.3×109/L，N% 69.4%，Hb 125g/L，PLT 114×109/L；IgG 14g/L。加用硫唑嘌呤50mg，每天1次。

随诊1年半，患者病情稳定，未再出现发热皮疹，肝功能正常。

【临床难点】

1.AIH诊断难点
该病是与自身免疫反应密切相关的一种原因不明的慢性进行性肝脏炎症性疾病，多见于女性，大部分以消化道症状为首发，起病隐匿，病程缓和，肝外症状较轻。本例患者起病急，以高热、皮疹、肝功能异常为首发症状且肝外症状重，临床表现极易误诊为成人Still病；骨髓象中的异常细胞容易与血液系统恶性疾病混淆。这些问题给临床诊断带来诸多困扰。在排除嗜肝病毒感染、药物或酒精损害等基础上，进行自身免疫性肝病抗体筛查；治疗中病情出现反复，及时动员患者行肝穿刺病理检查，对最终明确诊断十分重要。

2.AIH治疗难点
AIH的治疗目标是转氨酶（ALT和AST）及IgG水平恢复正常，防止患者出现肝纤维化，甚至肝硬化。美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）的AIH一线治疗方案为泼尼松（推荐起始剂量30mg/d）联合硫唑嘌呤（50mg/d）。本例患者照此原则用药后，病情反复且加重。行肝组织病理检查明确诊断后，考虑患者体重达70kg，甲泼尼龙用量可能不足（40mg，每天1次），鉴于文献上未能查到对于这种急重症AIH治疗的细则及激素的具体用法，借鉴其他自身免疫性疾病的给药方法，调整甲泼尼龙用量为40mg，每12小时1次。治疗后，患者未再发热，皮疹消退，肝功能恢复正常，进一步印证了自身免疫性肝炎的诊断。

三、点睛析评

AIH近年逐渐引起临床关注。本例AIH的临床表现特殊，起病急，病情重，过程凶险，与典型病例差距甚大。临床医师把握临床特点，结合实验室检查和组织病理学检查进行综合分析判断，得以明确诊断；在常规治疗病情反而加重时，重新审视诊断、甄别伪像，并大胆借鉴其他自身免疫性疾病的治疗用药，最终成功救治患者。

知识来源
人卫知识数字服务体系