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肿瘤

胃肠间质瘤伴肝转移的术前治疗

来源:人卫知识数字服务体系    时间:2024年10月01日    点击数:    5星

随着药物研究的进展以及临床实践的深入,伊马替尼等靶向药物在胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)治疗中的应用越来越广泛。近年来,伊马替尼逐渐被用于GIST的术前治疗,在晚期及特殊部位GIST的综合治疗中发挥着重要的作用。肝脏是GIST最常见的转移器官。对于转移性GIST,靶向治疗是标准的治疗方式;对于潜在可切除或不能R0切除的患者,通过术前治疗可缩小肿瘤,转化为可切除或达到R0切除,也减少了手术创伤。对于这类转移性GIST,伊马替尼术前治疗联合手术切除后继续辅助治疗的“三明治”综合治疗方案可明显改善患者的预后。


一、病例摘要


患者,男性,50岁,因“上腹部不适2个月余,发现肝肿物半个月”于2011年7月27日入院。患者因上腹部隐痛不适,自以为胃病,口服中成药后可缓解,后单位体检B超发现肝内多发实性异常回声,考虑转移性癌。赴中山大学附属肿瘤医院门诊就诊。查胃镜见胃底后壁一约5cm×5cm黏膜隆起,表面见深大溃疡。活检病理:GIST。


1.既往史及家族史


多年前行阑尾切除术。父亲患胃癌去世。


2.体格检查


全身浅表淋巴结未见肿大。腹部平软,右下腹见长约4cm手术瘢痕,未见胃肠型及蠕动波,未及明显包块,全腹无压痛、反跳痛,肝脾肋下未触及,肝肾区无叩击痛,腹水征(-),肠鸣音3~4次/min。肛查:入肛7cm未触及明显肿物,指套无染血。


3.辅助检查


血常规及血生化:未见明显异常。


凝血功能:PT 10.3s,APTT 23.1s,Fbg 5.01g/L。


肿瘤标志物:未见明显异常。


2011年7月16日外院腹部B超:肝内多发实质性异常低回声,考虑转移性肝癌,左上腹部胃与胰尾处肿块考虑胃来源肿瘤。


2011年7月27日胸腹部增强CT:胃底贲门部见不规则软组织肿块向腔内外突出,最大截面大小约10.5cm×5.9cm,密度不均匀,可见片状低密度坏死区,轮廓不光整,明显分叶状,病灶累及胃体,增强扫描呈不均匀强化。肝S4数个低密度病灶,最大约3.7cm×2.9cm,边界欠清,密度不均匀,中心见片状更低密度坏死区,增强扫描边缘可见强化,坏死区未见强化,病灶与邻近肝包膜关系密切。考虑恶性肿瘤,GIST可能,肝S4低密度病灶,考虑转移瘤。


2011 年 7 月 27 日腹盆腔 MRI(图1):胃底后下方、胰尾部上方见一不规则肿物影,大小约10.5cm×8.8cm×7.0cm,边缘不光整,与胃底部胃壁分界不清,邻近胃壁可见不规则增厚,肿物与邻近胰腺尾部分界尚清。肝S4、S8近肝包膜处见数个异常信号灶,大小约3.8cm×1.3cm×(1.4~3.0) cm,边界欠清,信号不均匀,T1WI呈低信号,T2WI呈稍高信号,部分内部见高信号区,增强扫描动脉期可见明显不均匀强化,门脉期强化程度减低。考虑:胃恶性GIST可能性大,肝S4、S8近肝包膜处多发病灶,考虑转移瘤。



图1 术前伊马替尼治疗前


2011年7月19日胃镜:胃底后壁见约5cm×5cm黏膜下隆起,表面见深大溃疡形成,溃疡底覆污苔,周边黏膜隆起,予多点活检8块,质地韧易出血。胃其余部位及十二指肠球部、降部等未见糜烂、溃疡或肿物。诊断:胃底肿物,间质瘤可能性大。活检病理:(胃底肿物)送检组织8块,直径均为0.15cm。镜下:胃黏膜组织中见梭形细胞增生,细胞呈囊状分布,未找到核分裂象,结合免疫组织化学染色,考虑为胃肠间质瘤可能性大,免疫组织化学染色:CD34(+),CD117(-),S-100(-),SMA(-),HHF35(-),Ki-67(+1%)。


4.初步诊断


(胃)GIST伴肝转移


二、治疗过程


1.病例分析


患者为中年男性,上腹不适就诊,病史、影像学检查以及组织学形态均符合GIST表现。虽然CD117阴性,当时还未开展DOG-1检测,且由于活检组织太少,无法进一步行c-KIT和PDGFRA基因检测,但CD34阳性,并排除其他肌源性和神经源性肿瘤,因此临床诊断考虑GIST伴肝转移。从影像学看,胃原发及肝转移病灶均可切除,但若直接切除,手术创伤大,风险较高,不排除需行联合胰尾切除,也可能达不到R0切除。与患者沟通,建议可先行伊马替尼术前靶向治疗,如复查影像学检查肿瘤退缩明显,可在药物治疗后择期手术切除,术后继续靶向治疗。


2.治疗方案


患者同意先行术前伊马替尼治疗,自2011年7月29日起,开始口服甲磺酸伊马替尼400mg/d治疗。


2011年8月24日,复查超声造影:胃底见一个不规则低回声灶,约5.0cm×3.0cm×4.0cm,内部回声不均匀。符合GIST造影声像表现(与治疗前比较,血流灌注区域明显减少,体积缩小)。


2011年8月25日MRI(图2):胃底后下方、胰尾上方肿物,大小约7.5cm×5.1cm×5.6cm,较2011年7月缩小。肝S4、S8段近肝包膜处多发病灶,较前缩小。判断疗效PR。



图2 术前伊马替尼治疗1月后


2011年10月PET-CT:胃肿物约5.4cm×4.6cm,代谢略活跃,肝多发病变,最大者约2.3cm×2.2cm,未见明显代谢异常,可疑良性病变,结合临床。


2012年2月2日腹部MRI(图3):胃底肿物约4.7cm×3.5cm×2.1cm,较前略缩小,肝脏肿物变化不大,最大者约2.4cm×2.0cm。



图3 术前伊马替尼治疗6月后


术前停伊马替尼7天,复查血常规、生化正常。于2012年2月9日行近端胃切除+肝转移瘤切除术。术中探查:肿瘤位于胃底后壁,约5cm×4cm大小,侵犯粘连胰尾包膜组织。肝S4、S8段表面见3枚1~3.5cm大小转移结节,质软。无法局部切除,遂行近端胃大部切除术+肝转移瘤切除术(图4)。



图4 胃底原发病灶(剖开后)


术后第4天晚,出现胸闷气促,胸前区压迫感,心电监测示血压约150/90mmHg,体温36.7℃,心率105次/min,血氧饱和度90%,血气分析示低氧血症,心电图示窦性心动过速,血常规示:白细胞8.7×109/L,中性粒细胞百分比73.6%,Hb 88g/L。心肌酶、电解质、肾功能大致正常,胸片示右侧胸腔中量积液,双肺渗出性改变,考虑为肺感染表现。送ICU后血氧下降,体温升高至38℃,予气管插管后接呼吸机辅助通气,重症监护、抗感染、利尿、对症支持治疗,6天后明显好转,血氧饱和度99%,体温正常,复查胸片示肺部炎性渗出消失,从ICU转出,1周后顺利出院。


(三)术后病理及基因检测


病理诊断:(胃)GIST靶向药物治疗后伴肝转移,未见核分裂象。
免疫组织化学染色:CD117(+);CD34(+);Ki-67(+1%)。
基因检测:组织不够。


三、预后


出院后患者继续口服甲磺酸伊马替尼400mg/d至2018年12月,随访近7年,其间每3~6个月定期复查B超、CT或MRI,胃、肝脏及全身各部位均未见复发或转移征象,一般情况良好。


四、经验与体会


1.转移性GIST术前治疗的适应证?


目前,各指南对于局部进展期GIST的术前治疗适应证是较为明确的,如肿瘤潜在可切除或直接手术切除有发生严重并发症风险的患者,考虑术前治疗能够缩小手术范围、减少器官损伤、提高手术安全性,则可进行术前伊马替尼靶向治疗。对于这类转移性GIST,伊马替尼术前治疗联合手术切除后继续辅助治疗的“三明治”综合治疗方案可明显改善其预后。本例患者诊断为胃GIST伴肝转移,原发灶位于胃底后壁,与胰尾关系密切,如果直接切除胃原发病灶可能损伤胰腺甚至可能需联合胰尾切除,手术风险较高,肝脏转移病灶不多,技术上可切除,且无其他器官转移,可能通过术前治疗达到缩小原发病灶、减小手术范围的目的,遂行术前伊马替尼治疗,且取得了很好的疗效,手术也达到了R0切除,实现了转化的目的。故临床中对于转移性GIST,经转化治疗能达到R0切除的患者,建议采用尽快手术后继续终身服用伊马替尼的治疗方案。


2.术前停药时间和临床治疗中,如何预防肺部感染?


欧美指南指出,GIST患者停伊马替尼后可立即手术,术后恢复饮食后即可开始继续伊马替尼治疗。这是为了不中断伊马替尼用药,减少耐药及疾病进展可能性而定的,并没有考虑到围手术期可能出现的并发症问题。在临床上,中国专家建议术前停药至少1周,《胃肠间质瘤规范化外科治疗中国专家共识(2018版)》正式建议术前停药1周。部分服用伊马替尼的患者出现血液学检查的异常,多表现为贫血、中性粒细胞和/或血小板减低,部分患者可能出现水电解质紊乱。我们的临床经验也是在计划手术前1周停药观察、调整水电解质、纠正贫血、对症支持治疗,可改善患者对手术的耐受程度,尤其是需要联合器官手术的患者,这样可有助于术后恢复,减少并发症发生。


本例患者有吸烟史,术后出现肺部感染,但血常规示白细胞总数和中性粒细胞比值均不高,影像学提示渗出性病变,考虑间质性肺炎。同期也有另一女性胃GIST患者,无吸烟史,术前治疗后停药1周,未使用利尿剂,手术后也出现类似的间质性肺炎,考虑这两例患者的肺炎均与长期用药导致器官水钠潴留有关。此后对于有术前治疗的GIST患者,我们常规停药1周,并给予白蛋白和利尿剂利尿,减少水钠潴留;对于长期吸烟、体弱、年老患者,术前进行肺功能锻炼、雾化吸入,改善肺部通气。经过这些术前预防措施后,这类患者再未出现术后肺部感染。


3.术后靶向治疗的持续时间


经过有效的术前治疗后行R0手术切除,术后靶向治疗的原则仍与未手术的晚期患者相似,即持续、长期服用伊马替尼直至病情进展。本例患者依从性较好,术后一直坚持服药并且定期复查,术后近7年以来全身各部位均未见复发或转移,取得较好的疗效。唯一遗憾的是术前穿刺的组织不够,术后肿瘤消退明显,达90%以上,核分裂象信息未获得,也均未能扩增获得c-KIT、PDGFRΑ基因检测的结果。


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