2015年7月，发表在《Lancet Oncol》上的BOLERO-1研究评估了依维莫司联合曲妥珠单抗-紫杉醇化疗作为HER-2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的有效性和安全性。结果显示，尽管全部分析人群组间的无进展生存期没有显著性差异，但在HR阴性人群中增加依维莫司可观察到无进展生存期7.2个月的延长，HER2阳性群体需要进一步的研究。

背景：通过激活丢失PTEN的PIK/AKT/mTOR途径，mTOR抑制剂能够逆转曲妥珠单抗的耐药性，提高PTEN-缺失肿瘤对曲妥珠单抗的敏感性。BOLERO-1研究评估了依维莫司联合曲妥珠单抗-紫杉醇作为HER-2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的有效性和安全性。

方法：研究人员进行了一项3期随机双盲试验，涉及28个国家的141个医疗点。纳入的患者应不小于18周岁，且局部评估为HER2阳性晚期乳腺癌，东部肿瘤协作组织（ECOG）身体机能评分为0～1，在随机分配前的12个月内没有因晚期乳腺癌进行过曲妥珠单抗治疗或化疗，具有符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）的可测量病灶或没有可测量病灶但具有骨骼病变，此前除外内分泌治疗没有因晚期疾病进行过其他全身治疗。通过交互式语音和网络响应系统将患者随机（2：1）分配接受口服依维莫司10mg，每日1次或安慰剂加静脉滴注曲妥珠单抗首日负荷剂量4mg/kg，之后2mg/kg,每周1次，每4周为1个治疗周期；并在第1、8和15天静脉使用紫杉醇80 mg/m2，每4周为1个治疗周期。根据患者之前使用曲妥珠单抗和内脏转移的情况进行随机分层。患者和调查人员均对治疗分配设盲。依维莫司治疗组和安慰剂组的患者所有信息均被隐藏，所有包装、标签、外观和给药方案均相同。本研究的2个主要目标是评估整个研究人群和基线时激素受体阴性的乳腺癌患者亚组群体的无进展生存情况；后者是基于新的临床和生物学研究结果，在研究期间加入的。基于意向性治疗人群进行疗效分析。本试验的入组已结束，最终的无进展生存分析结果全部在此。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT00876395。

结果：在2009年9月10日至2012年12月16日期间，纳入的719名患者被随机分配接受依维莫司（N=480）或安慰剂（n=239）。研究的平均随访时间为41.3个月（IQR 35.4-46.6）。在整个目标群体中，依维莫司组中位无进展生存期为14.95个月（风险比0.89，95％CI 0.73-1.08，P=0.1166），安慰剂为14.49个月（12.29～17.08）（95％CI 14.55-17.91）。在HR阴性亚组（N=311）中，中位无进展生存期（风险比0.66，95％CI 0.48～0.91，P=0.0049）的情况为，依维莫司组为20.27个月(95％CI 14.95～24.08），安慰剂组为13.08个月（10.05～16.56）；但该方案规定的显著性阈值（p=0.0044）未达到。依维莫司最常见的不良反应为口腔炎（治疗组 VS 安慰剂组：314/472[67％] VS 77/238[32％]）、腹泻（267[57％] VS 111[47％]）和脱发（221[47％] VS 125[53％]）。依维莫司组与安慰剂组中最常见的3或4级不良反应为中性粒细胞减少（117[25％] VS 35[15％]）、口腔炎（59[13％] VS 3[1％]）\贫血（46[10％] VS 6[3％]）和腹泻（43[9％] VS 10[4％]）。治疗过程中不良事件所致死亡的发生情况为，依维莫司组17（4％），安慰剂组没有。

解释：尽管全部分析人群组间的无进展生存期没有显著性差异，但在HR阴性人群中增加依维莫司可观察到7.2个月的无进展生存期延长，HER2阳性群体需要进一步的研究。研究显示的安全性特点与此前BOLERO-3报告的结果一致。患者使用依维莫司和化疗时，主动监测和对不良事件的早期管理是非常重要的。

英文链接 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26092818

（选题审校：张萌萌 编辑：朱婧）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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