【病例摘要】

患者，女性，65岁，左利手。以“左侧肢体无力5h”主诉于2009年11月10日入院。

患者约5h 前做家务时突然出现左侧上下肢无力，不能独立行走，在家人的搀扶下可以行走，不能持物，伴轻度头昏及言语不清。无头痛，无恶心及呕吐，无意识障碍，无精神异常，无抽搐，无大小便失禁。

既往史：无高血压、糖尿病病史。房颤史5～6年。

体格检查：BP：120／75mmHg，P：88次／分，房颤律。肺部听诊未发现异常，无器官肿大。神经系统专科检查：神志清楚，左侧鼻唇沟浅，伸舌偏左，不完全性运动性失语，左上肢肌力3 级，左下肢肌力2 级，左侧偏身包括面部痛觉减退，左侧巴宾斯基征阳性。

神经功能缺损评分NI HSS：9分。

【辅助检查】

血液检查：血常规、血凝常规、尿常规、血电解质、肾功能、肝功能均正常。

血流变：纤维蛋白原血症（5.7g／L）。

血脂：胆固醇：6.14mmol／L，三酰甘油：4.72mmol／L，低密度脂蛋白：5.61mmol／L，高密度脂蛋白：0.93mmol／L。

心电图：房颤律，心率87次／分，电轴偏左。

影像学检查：头部MRI：DWI 示右侧基底节区新发脑梗死（图3‐1）。

图3‐1 头部MRI DWI示右侧基底节区高信号改变（箭头)

颈部血管彩色多普勒：右侧颈内动脉内膜增厚，最大血流速度正常范围内。双侧椎动脉未见异常。

心脏彩色多普勒：心脏瓣膜及血流未发现异常，左心房内可见附壁血栓。

【入院后诊断】
1﹒脑栓塞（TOAST 分型为心源性栓塞型）。

2﹒心律失常 心房纤颤。

3﹒混合性高脂血症

4﹒高纤维蛋白原血症

【入院后治疗】

1﹒抗凝治疗
华法林，2.5mg／d，监测国际标准化比值（I NR），维持在2.0～3.0。

2﹒改善脑循环治疗
中药丹参。

【临床医师用药评析】

非瓣膜性房颤是指与风湿性瓣膜病无关而发生在包括缺血性心肌病，高血压，甲亢性心肌病，以及无器质性心脏病基础上的房颤，是临床上一种常见的心律失常，可导致心内结构异常、心腔内血流动力学紊乱，血液呈高凝状态，心房内易形成附壁血栓，附壁血栓脱落易发生血栓栓塞事件。它是脑栓塞的重要独立危险因素，可使脑卒中的发病率增加6倍［1］。

2006年8月美国心脏病学学会／美国心脏协会／欧洲心脏病学会（ACC／A HA／ESC）公布了最新的房颤抗栓治疗建议［2］。首次根据栓塞发生的风险程度不同，将血栓栓塞的危险因素进一步划分为高、中、低危三层：

1﹒高危因素
血栓栓塞病史，二尖瓣狭窄和人工瓣膜置换；

2﹒中危因素
包括年龄≥75岁、高血压、心力衰竭、左心室收缩功能受损（射血分数≤35%或缩短指数≤25%）、糖尿病；

3﹒低危因素
包括年龄65～75岁、女性、冠心病。

房颤患者根据危险分层的不同，应采取不同的抗栓治疗策略。抗栓治疗指南的证据级别推荐方法也更加细致明确，为房颤的个体化抗栓治疗策略提供依据：除高危因素外，其他中危因素中必须具备1 项以上的患者才更倾向于应用华法林，其他患者可选择阿司匹林进行抗栓治疗。

华法林通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK 的循环应用，干扰VK 依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。华法林在抗凝的同时，还抑制抗凝物质蛋白C 和蛋白S 的合成。华法林通过抑制凝血因子的活化而抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，在血栓的基础上抑制新血栓的形成，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。但华法林没有溶栓的作用。华法林口服生物利用度好，口服90min 后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36～42h。几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。由于I NR 可以校正不同化验试剂的反应性，使检验结果更具有可比性，故华法林的抗凝强度用I NR 表示。I NR ＝（PT／平均正常PT）ISI，ISI 为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性。

使用华法林抗凝治疗应监测I NR。华法林的抗凝强度与I NR 值成正比，I NR 值越大抗凝作用越强，但华法林的治疗窗较窄，随I NR 值的增大，与之相关的出血并发症也明显增加。20 世纪80年代后期至90年代初，国外相继开展了大规模随机对照的临床试验，评价华法林抗凝治疗预防房颤患者缺血性脑卒中的作用，其中最著名的5个一级预防临床试验分别是房颤患者阿司匹林和抗凝血药物试验（Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation，AFASAK）、房颤患者脑卒中预防试验（Stroke Prevention in Atrial Fibrillation，SPAF）、波士顿地区房颤抗凝试验（Boston Area Anti‐coagulation Trial for Atrial Fibrillation，BAATAF）、非风湿性房颤患者脑卒中预防试验（Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation，SPI N AF）、加拿大房颤抗凝研究（Canadian Atrial Fibrillation Anti coagulation，CAFA）。5 项房颤血栓栓塞一级预防试验荟萃分析的结果表明，华法林使缺血性脑卒中的相对危险降低68%。严重出血的年发生率安慰剂组为1.0%，华法林组为1.3%，二组差异无统计学意义。二级预防临床试验欧洲房颤试验（Euro pean Atrial Fibrillation Trial，EAFT）结果显示华法林使缺血性脑卒中的相对危险降低，与其他5个一级预防试验一致，绝对危险降低更多。另一个二级预防试验（Anticoagulation and Risk Factor in Atrial Fibrillation，ATRI A）是来自于临床实践的患者，年龄偏大，80岁以上患者占23%，结果显示华法林使缺血性脑卒中的相对危险降低51%，严重出血并发症的发生率与安慰剂组无显著差异。这表明临床试验中华法林抗凝治疗的有效性和安全性可以用于在临床实践中的获益［3～8］。

前述5 项房颤脑卒中一级预防临床试验中，在抗凝治疗期间发生脑卒中时大多I NR＜2.0，而发生颅内出血等严重出血并发症时大多I NR ＞3.0，所以在各种指南中都建议I NR 控制在2.0～3.0。患者服药前和服药后第2、3、7天应该常规监测I NR；服药第2周至少测定3次I NR；第3～5周每周1次；I NR达到稳定目标值后每4周1次。

华法林的药理作用受机体和许多药物的影响。老年人、肝病患者及甲状腺功能亢进者对华法林的敏感性增高。保泰松、磺吡酮、甲硝唑和甲氧苄氨嘧啶‐磺胺甲基异唑能抑制S‐华法林异构体代谢清除，延长凝血酶原时间（Prothrombin Time，PT）。西咪替丁和奥美拉唑能抑制R‐华法林异构体代谢清除，适当延长PT。胺碘酮对S‐华法林和R‐华法林异构体代谢清除都有抑制作用。有些药物通过抑制VK 依赖性凝血因子合成，或加快清除VK 依赖性凝血因子，或干扰其他凝血途径增强华法林的抗凝作用［9］，如：头孢菌素、甲状腺素、水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。阿司匹林等非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林能抑制血小板功能从而增加华法林相关性出血［10］。食物中V K摄入不足时，磺胺和广谱抗生素能加强华法林的抗凝作用，其机制可能与肠道正常菌落清除有关。与华法林相互作用，具有增加其抗凝作用的中草药包括大蒜、当归、丹参和南非钩麻。具有减弱其抗凝作用的中草药包括人参、西洋参及茶叶。研究发现华法林与银杏叶提取物合用可致脑出血；大蒜与华法林合用可致血小板功能障碍；当归含有香豆素，与华法林合用可致大面积皮下出血；丹参与华法林合用可引起PT 和部分凝血酶原时间（Partial Prothrombin Time，PPT）延长；华法林与大蒜、当归、丹参或番木瓜合用可致I NR 升高，即增加华法林的抗凝作用［11］。所以，必须提醒正接受抗凝治疗的患者不要同时服用银杏、丹参、当归、番木瓜或大蒜等，以免发生出血。研究还发现一些食物（花茎甘蓝、芽甘蓝、葡萄柚汁）及中药（贯叶连翘、宁夏枸杞）可通过对细胞色素P450 的作用来增强华法林的代谢，而导致I NR 降低，使华法林抗凝作用减弱。接受华法林长期治疗的患者对饮食中V K 的变化非常敏感，增加饮食VK 的摄取能减弱华法林的抗凝作用［12］。

来源：《神经精神疾病药物治疗案例评析》
作者：孙长凯
页码：60-65
出版：人民卫生出版社