疑似路易体痴呆的PSEN2基因突变阿尔茨海默病1例
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以渐进性认知障碍为特征的神经变性疾病,根据有无AD家族史分为家族性AD(familial Alzheimer’s disease,FAD)和散发性AD(sporadic Alzheimer’s disease,SAD)两种类型,其中SAD占多数。已发现数个编码相关蛋白的基因突变与AD的发病有关,其中最常见的是:淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)、早老素1(presenilin 1,PSEN1)、早老素2(presenilin 2,PSEN2)。FAD大多与PSEN1、APP基因突变有关,极少数与PSEN2基因突变有关。载脂蛋白E基因(APOE)是SAD和晚发性FAD的易感基因,APOE等位基因ε4是SAD的主要风险基因。AD的临床表现复杂多样,尤其是无明显家族遗传史的患者,在疾病早期不易被发现,易漏诊和误诊。本文介绍1例早期即出现视听幻觉,临床表现疑似路易体痴呆的PSEN2基因突变的AD。
【病例简介】
1.主诉
记忆减退2年,幻听、幻视2个月。
2.现病史
患者女性,71岁,中专文化。于2年前无明显诱因下出现记忆减退,以近事记忆受损为主,时好时坏,生活尚可自理,可以从事日常家务。近2个月来出现幻听、幻视,发作无规律,比如听见早已故去的长辈们在喊她的名字,听见老同事们在闲扯琐碎之事,甚至听见素不相识的路人在背后议论她自己,或者看到邻居家有火焰往外冒,自家亲戚病故后自觉有被害倾向,多次去居委会倾诉,且情绪易激惹、易紧张,服用舍曲林后症状稍好转。曾就诊于某精神卫生中心,予阿立哌唑治疗,效果不佳,仍有视听幻觉,夜间明显。后至笔者所在医院就诊,查头颅MRI示多发腔隙性脑梗死,PET/CT示双侧额顶颞叶代谢降低,脑电图示轻中度弥漫性异常、颞区异常,给予美金刚(每日2次,每次10mg口服)治疗,但患者服用美金刚后幻觉较前加重,故减量至每日2次,每次5mg口服。2014年11月为求进一步治疗患者入住笔者所在医院神经内科。
3.既往史
高血压病史10余年,血压控制可;糖尿病史5年,血糖控制可;右手静止性颤抖数年。
4.个人史
生于原籍,否认外地长期居住史,否认冶游史。否认烟酒史。
5.家族史
否认家族遗传病史。
6.查体
(1)内科系统查体:
体温36.8℃,脉搏80次/min,呼吸20次/min,血压130/85mmHg。颈软,气管居中,甲状腺无肿大;双肺呼吸音清,未闻及明显啰音。心率80次/min,律齐,未闻及病理性杂音;腹平软,肝脾肋下未及,全腹无压痛及反跳痛;双下肢无水肿。
(2)神经系统查体:
神志清楚,精神紧张,反应略迟钝,时间、空间定向尚可,计算力差。双侧额纹对称,双侧瞳孔等大等圆,对光反射正常,余脑神经(-),眉心征(-)。四肢肌张力正常,肌力5级,右手静止性震颤,双手轮替试验(-),病理征(-)。共济完成可。脑膜刺激征(-)。
7.辅助检查
(1)2014年9月24日头颅MRI:双侧丘脑、左侧岛叶、双侧侧脑室旁及额顶颞叶多发腔隙性脑梗死;双侧脑室周围脑白质变性;双侧颞叶海马萎缩,老年性脑改变;筛窦炎。
(2)2014年9月25日头颅PET/CT示左侧基底节区低密度灶,考虑梗死灶;双侧顶叶、颞叶、额叶代谢降低;老年脑改变;双侧筛窦黏膜增厚,副鼻窦炎。
(3)2014年11月21日脑电图示轻中度弥漫性异常,颞区异常。
8.入院诊断
认知障碍伴幻觉查因,高血压病2级,2型糖尿病。
【临床分析与决策】
首先我们需要明确导致该患者认知障碍伴幻觉的原因,以便明确疾病诊断,因此入院后给患者完善了腰穿脑脊液、神经心理测评量表、影像学及基因检测等特殊检查。检查结果如下:
血常规、凝血四项及肿瘤标志物均无明显异常;血生化示2小时血糖14.74mmol/L,糖化血红蛋白(HbA1C)7.1%↑;甲状腺功能、维生素B12、叶酸正常范围;梅毒螺旋体、HIV(-)。
脑脊液压力130mmH2O,脑脊液蛋白定量521.00mg/L↑,潘氏试验弱阳性(±),余CSF常规、生化未见明显异常。脑脊液涂片未找见真菌、抗酸杆菌、细菌、新型隐球菌。
心电图示房性期前收缩,T波变化。
头颅MRI示双侧脑室体旁、基底节区、额顶叶散在腔隙灶,脑白质变性,老年脑改变,双侧海马萎缩,MTA量表评分 3分(图1)。
图1 患者头颅MRI表现
神经心理测评量表(患者中专文化程度):认知功能检查量表(Addenbrooke’s cognitive examination-revised,ACE-R):56/100分;简易精神状态检查(MMSE):21/30分;连线测试-A(trail making test A,TMT-A):250秒,提醒10次;连线测试-B(trail making test B,TMT-B):不能完成(难以记住自己的任务是什么,诉看不清);数符转换:90秒,完成14个(正确9个,错误5个);斯特鲁普试验(Stroop试验):诉看不清,未完成;听觉词语学习测验(auditory verbal learning test,AVLT):10/36,5分钟回忆0/12,20分钟回忆0/12,再认16/24。
基因检测提示PSEN2(NM_000447:c.G640T,p.V214L)突变。
根据患者的发病特点、症状和体征分析如下:
1.定位诊断
患者记忆力减退,认知功能障碍,并伴有明显的视幻觉、听幻觉和精神行为异常,可定位于海马以及额颞叶相关高级皮质功能异常;患者右手静止性震颤可定位于锥体外系受累。
2.定性诊断
患者老年起病,渐进发展,主要表现为近事记忆受损,伴有幻听、幻视、妄想等精神行为症状,服用阿立哌唑、舍曲林等效果不佳,故排除精神类疾患,考虑神经变性疾病。患者头颅MRI未提示明确结构性病变和异常信号,脑脊液和血液学检查不支持特殊类型颅内感染、脱髓鞘或代谢性疾病所致认知障碍(包括维生素B12缺乏、甲状腺功能异常、梅毒、HIV感染等)。患者锥体外系轻度受累,锥体系无明确体征。因此,我们首先考虑痴呆相关的神经变性疾病,需考虑包括tau蛋白和β淀粉样蛋白沉积病,突触核蛋白病。结合头颅PET/CT检查和基因检测,最终诊断为伴有PSEN2突变的AD。
3.鉴别诊断
(1)路易体痴呆(dementia with Lewy body,DLB):
DLB典型的临床特点为波动性认知功能障碍、视幻觉和类似帕金森病(Parkinson’s disease,PD)的运动症状,可表现为思维和推理能力的下降,一天至数天内有多次意识模糊和清醒状态的交替,类似PD的运动症状包括躯干的弓形姿势、平衡障碍、肌肉强直,此外还有视幻觉、妄想、处理视觉信息困难、快速眼动睡眠的梦境异常、睡眠障碍、自主神经功能异常等。DLB静止性震颤较PD少见,在严重痴呆之前会有肌阵挛现象,直立性低血压在DLB中较为常见。结构MRI中DLB的内侧颞叶轻度萎缩,结构相对保留,而中脑、顶叶、枕叶受累更明显。fMRI可发现视觉高级皮质的连接活性改变,SPECT/PET显示DLB基底节区的多巴胺能活性显著减低。该患者头颅MRI示双侧海马萎缩,而中脑、顶枕叶受累不明显,不符合DLB影像学表现。
(2)额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTD):
额颞叶痴呆是额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration,FTLD)的主要亚型之一。FTLD是一组以额颞叶萎缩为主要病理表现,以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要临床特征的痴呆症候群。根据临床特征,目前国际上将FTLD分为3种主要的临床亚型:行为变异型额颞叶痴呆(behavioral variant frontotemporal dementia,bvFTD)、语义性痴呆(semantic dementia,SD)和进行性非流利性失语(progressive non fluent aphasia,PNFA)。其中SD和PNFA可归为原发性进行性失语(primary progressive aphasia,PPA),本例暂不考虑。bvFTD是一种以人格、社会行为和认知功能进行性恶化为特征的临床综合征,约占FTLD的50%,表现为进行性加重的行为异常,人际沟通能力和/或执行能力下降,伴情感反应缺失、自主神经功能减退等。神经影像学评估bvFTD患者多表现为右侧额叶和颞叶非对称性萎缩。本例患者存在精神行为异常,但视听幻觉更为突出,且头颅MRI示双侧海马萎缩,额颞叶未见明显受累,与bvFTD不符。
(3)脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy,CAA):
CAA是临床常见的年龄相关性脑小血管病,特征性神经影像学改变包括脑微出血、脑白质高信号、扩大的血管周围间隙和皮质表面含铁血黄素沉积;此外,全脑皮质萎缩,颞叶内侧萎缩和皮质下微梗死是新近发现的CAA特征性影像学改变。头痛和局部神经功能缺损是CAA临床最为常见的症状体征。CAA患者可出现程度不等的精神认知障碍,病情严重者则可出现记忆力、理解力、计算力下降、日常生活工作能力损害、情感性格及精神行为改变等进行性痴呆症状。根据临床和影像学资料,可以有效地辅助诊断可能和很可能的CAA。该患者有高血压、2型糖尿病等危险因素,但头颅MRI未见皮质下微梗死、脑微出血、脑白质高信号等脑小血管病相关影像学表现,且无明显局部神经功能缺损,与CAA不符。
【诊断】
阿尔茨海默病(PSEN2基因突变)
高血压病2级
2型糖尿病
【诊治过程】
患者入院后予多奈哌齐治疗,同时予口服降糖、降压药物控制血糖、血压,嘱神经内科门诊随访。
【预后及随访】
患者和家属前期定期至门诊随访配药,但患者病情迅速进展,很快出现定向障碍甚至走失,家属不得不将其送至专业医疗机构。之后患者进一步出现严重的认知退化、语言功能障碍,甚至是行走、站立、吞咽等行为功能障碍,生活完全不能自理,最终因反复感染、救治无效于76岁死亡。
【讨论】
AD和DLB是最常见的引起痴呆的神经变性疾病,前者临床症状为进行性记忆衰退、认知功能下降、行为异常和社交功能障碍,后者临床特征为波动性认知功能障碍、视幻觉和类似PD的运动症状。然而临床上这两种疾病尤其在疾病早期,两者鉴别有时存在困难,以下临床症状有助于区别AD与DLB:顺行性遗忘是AD的突出症状和体征,在疾病早期就会出现,而DLB顺行性遗忘并不突出。AD在语言流利性、视知觉及执行功能方面要优于DLB,而DLB在命名、短时或中时回忆、再认等认知测试中要好于AD。DLB患者的执行功能及视空间功能受损要比AD重,如Stroop色词测验和数字广度测验。DLB认知功能波动,伴有觉醒和注意变化,而AD无上述表现。在头颅结构MRI中AD内侧颞叶萎缩较明显,尤其以海马为著,而DLB的内侧颞叶轻度萎缩,结构相对保留。由于DLB的颞叶内侧萎缩较轻,临床表现为情节记忆能力较AD患者好。然而DLB多以注意力和视空间任务受损,因此有研究认为,正因为颞叶的相对保留,使得颞叶与额叶直接相互联系的生理机制未受到明显的影响,但是AD患者额叶、颞叶都有明显的萎缩。
AD的发病原因及机制尚不明确,普遍认为是多种因素共同作用的结果,已发现数个编码相关蛋白的基因突变与AD的发病有关,其中最常见的是PSEN1、PSEN2和APP三个致病基因。在FAD家系中,PSEN1基因突变是最常见、突变位点报道最多的基因,APP次之,PSEN2突变最少。PSEN1基因突变的患者发病年龄较早,易出现肌阵挛、癫痫、锥体外系症状及精神行为异常,而语言功能损伤、小脑性共济失调及痉挛性下肢轻瘫则比较少见。APP基因突变的患者除表现为记忆力进行性下降以外,更频繁地表现为攻击性,有淀粉样前体蛋白重复突变的患者可出现失语和失用。PSEN2基因突变患者发病年龄相对PSEN1、APP基因突变患者较晚,部分患者无阳性家族史,易诊断成散发型AD,临床表现除AD的主要特征外,伴有其他症状如锥体系、锥体外系症状、定向障碍、帕金森样症状、肌阵挛等症状。
目前,AD筛查诊断的主要方法仍然是临床评估,但人类基因研究为临床AD治疗提供了一个切入点。本例患者70岁起病,以记忆受损、视听幻觉、精神行为异常为主要表现,无阳性家族遗传史,早期诊断存在难度,很容易被误诊为DLB或精神类疾患。然而通过基因全外显子测序显示该患者存在PSEN2(NM_000447:c.G640T,p.V214L)基因突变,为明确诊断提供了依据。
(蒋倩雯)
【专家点评】
AD是最常见的引起痴呆的神经变性疾病,占所有类型痴呆的50%~70%,其病理特征是β淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)沉积引起老年斑和聚集的磷酸化微管相关蛋白(microtubule-associated protein tau,tau)引起神经原纤维缠结,临床表现为进行性记忆衰退、认知功能下降、行为异常和社交功能障碍。目前普遍公认的AD诊断标准是2011年美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会(National Institute on Aging-Alzheimer’s Association,NIA-AA)发布的NIA-AA诊断标准和2014年国际工作组(International Working Group,IWG)发表的IWG-2标准。NIA-AA标准将AD分为3个阶段,即AD临床前阶段、AD源性轻度认知障碍和AD痴呆阶段。IWG-2标准将AD生物标志物分为诊断标志物和进展标志物,脑脊液Aβ和tau、淀粉样蛋白PET和AD致病基因携带为AD的诊断标志物,而MRI和FDG-PET为AD的进展标志物。临床AD诊断可依据2011版NIA-AA提出的AD诊断标准进行诊断,有条件进行AD分子影像检查和脑脊液检测时可依据2014版IWG-2诊断标准进行AD诊断。此外,应提高对不典型AD(如后部变异型AD、少词变异型AD、额部变异型AD及唐氏综合征变异型AD和混合性AD等)的诊断意识。
AD根据发病年龄分为早发型AD(early onset Alzheimer’s disease,EOAD)和晚发型AD(late onset Alzheimer’s disease,LOAD),EOAD在所有AD中占5%~10%。PSEN1、PSEN2、APP是与常染色体显性遗传EOAD最相关的基因。遗传-环境相互作用导致不同的发病年龄、神经病理模式和病程变化。到目前为止,全世界已有超过200种突变在PSEN1中被发现,但PSEN2的突变极为罕见。类似于APP,PSEN基因突变可以增加Aβ的生成导致AD,然而PSEN2起的作用远小于PSEN1。目前已报道的PSEN2突变的数量是PSEN1的1/5。PSEN2突变的AD患者在发病年龄范围很广,从40岁到80岁不等,因此PSEN2突变与EOAD和LOAD均有关。大多数PSEN2突变在欧洲和非洲人群中发现,但在亚洲人群中也有PSEN2错义突变的报道:在中国人群中发现Asn141Tyr与EOAD相关,日本人群中发现Gly34Ser突变,韩国人群中报道有Arg62Cys和Val214Leu突变。然而Jia等通过对404个中国AD家系进行基因检测,发现只有13.12%的家系携带PSEN/APP错义突变,APOE ε4等位基因可能是不携带PSEN/APP突变的FAD的主要治病基因。因此,对于PSEN2突变位点及其在AD致病中的作用有待于进一步研究。
AD的治疗目前仍以改善症状、阻止痴呆的进一步发展、维持残存的脑功能、减少并发症为主要原则。明确诊断为AD的患者可以选用胆碱酯酶抑制剂,应用某一胆碱酯酶抑制剂治疗无效或因不良反应不能耐受时,可根据病情调换其他碱酯酶抑制剂,治疗过程中严密观察患者可能出现的不良反应。明确的中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗,对出现明显精神行为症状的重度AD患者尤其推荐胆碱酯酶抑制剂与美金刚联合使用。
AD是一种多基因多因素共同影响的老年疾病,目前AD的诊断仍主要依赖于患者的临床表现,人类基因组研究为AD的诊断和治疗提供了一个切入点,发现和识别易感基因有助于为了解AD的形成机制及对AD的防治提供新的方向。
(汤荟冬)
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知识来源
人卫知识数字服务体系
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