阿尔茨海默病（AD）分为早发型和晚发型两种类型，其中早发型AD多与遗传相关。APP、PSEN1和PSEN2基因突变是家族性AD最主要的致病基因；APOE4基因是AD最主要的高风险基因，携带一个APOE4基因型将导致AD发病年龄约提前8年，因此通常临床遇到早发型AD，都会考虑是否携带以上4个基因。但是研究发现只有15%左右的早发型AD病例归因于以上基因的异常，大部分早发型AD病因不明。近年来通过全外显子测序技术采用，发现一些低频基因（例如ABCA7、ABCA1、SORL1、TREM2和α2巨球蛋白基因等）突变也可以导致早发型AD。

一、病例简介

1.主诉

记忆力下降10年余。

2.现病史

患者女性，70岁。60岁（2010年）时因宫颈癌中期手术及放疗治疗，半年后逐渐出现记忆力下降，家属认为是宫颈癌手术麻醉和放疗导致的，一直未在意，3年后开始用中药治疗。2015年（65岁）曾因手抖、明显记忆力下降，总是询问同一个问题，交代的事情转身即忘，在深圳某市级医院考虑“帕金森病和痴呆？”，予以多奈哌齐每日1次10mg，美金刚每日1次10mg，普拉克索每日3次、每次0.25mg，多巴丝肼每日3次、每次125mg口服治疗，手抖症状减轻。2年前出现出门迷路，有时在家门口不会开门，不愿意外出跟朋友聚会，性格脾气无明显改变，语言缺乏逻辑性。2020年初开始出现失眠，以前有午睡习惯，现在无午睡，晚上11点钟开始睡觉，凌晨2～3点钟起床后无法入睡。饮食正常，不伴抑郁和焦虑，无嗅觉减退，病程中有轻微的波动，但是无视幻觉和听幻觉，无夜间睡觉大声说梦话现象，无夜间手打脚踢现象。

3.既往史

无高血压病、糖尿病、心脏病和脑血管病病史，无便秘病史。

4.个人史

出生广东省，长期在深圳工作生活，年轻时一直性格脾气很好，曾担任某市养老院院长。无疫区疫水接触史，无食生鱼片史，无烟酒嗜好，无冶游史和吸毒史。

5.家族史

患者母亲60岁，患痴呆症（具体类型不详），60余岁去世。父亲因早年经历“批斗”而精神异常，一直服用抗精神病药物，60余岁患痴呆症（具体类型不详），长期卧床，82岁去世，其兄弟姐妹7人，两个哥哥已经去世，1个妹妹因手抖症状被诊断为“帕金森病”，一直服用多巴丝肼治疗，余3个妹妹均正常。患者女儿曾患双相障碍，现已经缓解，其儿子和女儿认知功能均正常。

6.查体

体温36.3℃，血压137/72mmHg，脉搏80次/min，呼吸20次/min，心、肺、腹无异常。脑神经未见异常，四肢肌力5度，肌张力正常，无静止性震颤、动作迟缓和姿势步态异常，四肢腱反射（+），双下肢Babinski征（-）。

7.辅助检查

（1）血常规、凝血功能、甲状腺功能、肝肾功能、血糖和血脂均正常。
（2）头颅MRI：双侧额叶及颞叶萎缩（图1）。

图1 患者头颅磁共振显示双侧额叶及颞叶萎缩

（3）认知功能评估：MMSE评分7分，MoCA评分1分。
（4）脑脊液AD标志物：Aβ42 451.95pg/ml↓，Aβ40 6 260.1pg/ml，Aβ42/Aβ40为0.07↓，p-tau181 141.66pg/ml↑，T-tau 772.82pg/ml↑。
（5）全外显子基因测序：未发现APP、PSEN1和PSEN2基因突变，APOE基因型为ε3/ε3型，发现SORL1基因突变位点为47号外显子杂合突变：c.6439A﹥C（腺嘌呤﹥胞嘧啶），导致氨基酸改变p.I2147L（异亮氨酸﹥亮氨酸），人类遗传疾病突变数据库专业版（Human Gene Mutation Database- Professional，HGMDpro）报道情况：变异位点c.6439A﹥C未见报道）（图2），其儿子和女儿均携带SORL1基因该突变位点（HGMDpro数据库未见报道）。

图2 患者基因测序结果

8.入院诊断

痴呆查因：阿尔茨海默病？

二、临床分析与决策

该患者为早发型痴呆，同时父母有痴呆家族史和精神异常，但是患者记忆力下降前有宫颈癌中期手术和放疗史，家属考虑与手术过程中麻醉有关。老年人大手术麻醉后出现认知功能障碍并不少见，是目前研究的热点。该患者曾经在外院诊断为帕金森病痴呆，虽然该患者帕金森症状和体征并不明显，并且恶性肿瘤与神经退行性疾病阿尔茨海默病体现不同的细胞状态，恶性肿瘤属于细胞的过度增生，而阿尔茨海默病属于细胞过度凋亡，流行病学资料显示恶性肿瘤发病与阿尔茨海默病呈负相关，因此该患者通过脑脊液AD标志物检测进行确诊显得尤为必要。

1.定位诊断

根据患者以记忆力下降为首发症状，交代的事情转身即忘，总是询问同一个问题，出门迷路，有时不会开门，语言缺乏逻辑性，以及手抖症状，结合头颅MRI提示双侧海马、颞叶和额叶萎缩，定位考虑为海马、颞叶、额叶和基底节。

2.定性诊断

患者为老年，发病隐匿，进展缓慢，支持神经退行性疾病。

3.鉴别诊断

本病例需要与以下疾病相鉴别：

（1）路易体痴呆：
该患者合并有手抖症状，曾被诊断为帕金森病，服用普拉克索和多巴丝肼片有效，但是该患者首发症状为记忆力减退，发病5年后才出现手抖锥体外系症状。路易体痴呆必须在出现帕金森病症状后1年内出现记忆和认知功能减退，有视幻觉和波动性认知障碍，本病例不符合。

（2）帕金森病痴呆：
认知障碍应该见于典型帕金森病的病程后期，至少是出现在帕金森症状后一年，目前该患者的帕金森病症状并不明显，在笔者所在医院就诊期间停用抗帕金森病药物也没有出现手抖、动作迟缓和姿势步态异常，因此帕金森病痴呆可以排除。

（3）手术麻醉后痴呆：
此类疾病患者术前往往有认知功能减退、合并心脑血管病和手术过程中血流动力学不稳定等，而且往往见于全身麻醉大手术，苏醒后近期出现记忆力下降和认知功能减退，多伴有幻觉和谵妄，可是本病例患者为术后半年后才出现记忆力下降，不符合大手术全身麻醉后痴呆。

（4）副肿瘤综合征痴呆：
本例患者在记忆力下降前半年患有宫颈癌，因此副肿瘤综合征所致痴呆需要考虑，但是该患者术后及放疗治疗后，宫颈癌临床已经基本痊愈，而记忆力下降发生在术后半年，因此可能性小。

因此，我们决定进行脑脊液AD标志物检测，在获得AD确诊后，该患者的很多疑问一扫而空，下一步我们决定给患者进行全外显子测序以明确基因突变的情况。基因检测发现SORL1基因发生突变，突变位点为47号外显子杂合突变。

三、诊断

SORL1杂合突变所致的早发型阿尔茨海默病。

四、诊治过程

该患者明确诊断为SORL1基因杂合突变所致阿尔茨海默病后，停用普拉克索和多巴丝肼，予以多奈哌齐每晚1次5mg，美金刚每晚1次5～10mg口服治疗。

五、预后及随访

患者服药1个月后随访，患者家属反映患者睡眠好转，在养老机构与其他老人相处比较融洽，记忆力无明显改善。

知识来源
人卫知识数字服务体系