【病例摘要】
老年男性患者因肺栓塞使用华法林、低分子肝素钙治疗，华法林剂量从3mg逐渐增至5.25mg，低分子肝素钙首剂量4100IU后使用6150IU，q12h皮下注射。19天后患者出现喷射性呕吐，头颅CT示脑出血，破入脑室，出血量约30ml，凝血检查示国际标准化比值为1.92。停用华法林，对症治疗，5天后INR值恢复正常。考虑为华法林、低分子肝素钙联合使用导致的脑出血。

【病例介绍】
患者，男性，73岁，2013年09月26日入院。
主诉：行走不稳伴言语不清1年余，二便失禁10天余。
既往病史：既往高血压病10余年，平素服苯磺酸氨氯地平片控制，血压控制尚可；8年前出现情绪抑郁、暴躁，至外院就诊考虑抑郁症，予盐酸帕罗西汀片治疗；前列腺增生2年余，平素服用非那雄胺片治疗。否认食物、药物过敏史。
入院查体：T36°C，P84次/分，R13次/分，Bp145/80mmHg。头部磁共振（MRI）示：右侧大脑中动脉M2段局部狭窄，脑动脉硬化。
临床诊断：①多发性脑梗死；②高血压：Ⅰ级，极高危；③前列腺增生；④抑郁状态。

【治疗过程】
2013年10月5日患者突发右肾绞痛及呼吸困难，口唇、甲床紫绀，伴大汗。呼吸30～35次/分，吸氧2L/min情况下指尖氧饱和度78%～84%，心率120～130次/分，血压约（130～140）/（70～80）mmHg。血气示：PCO234.2mmHg、PO249mmHg、SO290.4%。肺动脉CT血管造影（CTPA）示：左肺上叶动脉栓塞，同时右肺下叶可疑栓塞，双侧胸腔少量积液。内科会诊，考虑肺栓塞诊断明确，予低分子肝素钙注射液抗凝治疗，首次低分子肝素钙4100IU，从第二天起6150IUih. q12h、华法林钠片3mg po.qd。10月10日查患者INR值为1.4，第2天将华法林钠片增至4.5mg po.qd，INR值缓慢升高。10月22日停用低分子肝素钙，查INR值为1.89。10月22日华法林钠片增至5.25mg po.qd，24日INR值为1.96。

10月24日凌晨2:30，患者出现喷射性呕吐，为胃内容物，测血压140/80mmHg、血糖6.4mmol/L、体温37.4°C，尿液引流浅红色。患者神志清楚，反应迟钝，构音障碍，双侧瞳孔D=3.0mm，光反射存在，双眼左视不充分，伸舌居中，双侧上肢肌力Ⅳ级，左下肢肌力Ⅲ级（减），右下肢肌力Ⅱ级，双侧病理征阳性，余查体不配合。复查头颅CT示：左侧外囊及基底神经节区脑出血，破入脑室，出血量约30ml（图1）。
 

图1 2013年 10月24日头颅CT

停用华法林钠片，予以静脉输注吡拉西坦注射液8g ivgtt.qd，甘露醇注射液125ml ivgtt. q8h对症治疗，5天后INR值恢复正常（图2）。

图2华法林用量及国际标准化比值（INR）

【临床决策分析】

本例患者为老年男性，无颅脑损伤、出血史，高血压Ⅰ级，极高危，从10月5日到10月24日血压最高156/96mmHg，最低112/74mmHg，静态起病，考虑高血压出血可能性小，头部MRI示：右侧大脑中动脉M2段局部狭窄，脑动脉硬化。头颅CT示：左侧外囊及基底神经节区脑出血破入脑室，出血量约30ml。

患者服用华法林钠联合皮下注射低分子肝素钙18天后出现颅内出血，患者同时应用的药物有苯磺酸氨氯地平片5mg po.qd、非那雄胺片5mg po.qn、盐酸帕罗西汀片20mg po.qd、马来酸桂哌齐特注射液320mg ivgtt.qd、注射用头孢哌酮钠舒巴坦3g ivgtt. q12h、氨溴索片30mg po. bid、酒石酸美托洛尔片6.25mg po. bid、醒脑静注射液20ml ivgtt.qd。这些药物引起出血的报道少见，且在停用华法林后这些药物继续应用，患者未再有颅内出血。Naranjo评分为8分，为“很可能”，因此考虑为华法林钠联合低分子肝素钙诱发的脑出血。

【预后】

11月5日患者病情较稳定，血压144/77mmHg，心率77次/分，血氧饱和度95%，呼吸16次/分，神志清楚，可自行睁眼，问话可简单反应，双侧瞳孔D=3.5mm，光反射存在，球结膜轻度水肿，疼痛刺激有反应，四肢可见自主活动，患者出院。

【经验和体会】

2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识中指出静脉血栓栓塞性疾病急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，当INR值达到目标范围并持续2天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。华法林钠为双香豆素类抗凝药，通过竞争性拮抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，起到抗凝作用。出血是华法林最严重的并发症，故使用华法林钠治疗肺栓塞期间应监测INR值。华法林最佳的抗凝强度为INR值2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR值＜2.0的抗凝治疗[1]。INR值高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR值低于2时栓塞危险性增加。INR值低于2.0时发生的出血常常与创伤或者胃肠、尿道潜在损伤有关。

盐酸帕罗西汀片（赛乐特，2011年5月24日修改版）说明书中指出：与华法林合用时，抗凝作用发生变化，其中包括出血增加。接受华法林治疗的患者当开始或停止使用帕罗西汀时，均需密切观察患者病情。头孢哌酮舒巴坦钠可增强华法林的抗凝效果，使INR值升高[4]，不能排除帕罗西汀和头孢哌酮舒巴坦钠与华法林钠的相互作用导致脑出血。以上两种药物虽然与华法林合用都可能有相互作用，但监测INR值小于2，所以这种情况下出现脑出血较为少见。常卫波[5]报道对4例大面积心源性脑栓塞早期用低分子肝素钙抗凝治疗均发生脑出血死亡，预后极差。但查阅相关文献资料尚少，需进一步证实。

国内报道应用华法林出血，INR值大都高于3.0。INR值小于3时脑出血也有报道，李金龙[7]报道1例患者行人工二尖瓣置换术后口服华法林钠出现右小脑半球血肿（INR值2.45）。苏绮[8]报道1例患者未按医嘱剂量服用华法林钠，擅自将剂量由2.25～3mg qd改为5mg qd，出现头晕、恶心、呕吐及腹部皮下瘀斑停用1天，第三天因上述症状持续存在，住院检查CT示左侧小脑出血，测INR值为1.71。陈新军等[9]探讨不同抗凝强度华法林对阵发性心房颤动患者预后的影响的研究显示INR值低于2时，387人中有7人脑出血。

近年的许多研究显示，某些基因的遗传变异可能是造成个体间华法林维持剂量差异的主要原因[10]。VKORC1基因对健康中国人起始服药阶段INR值有明显影响，但不影响华法林游离血药浓度。游离华法林血药浓度达到稳态时间早于INR值达到稳态时间[11]。2007年8月16日，美国FDA也批准更新华法林药品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对药物的反应。娄莹等[12]的研究发现VKORC1-1639AG/GG比VKORC1-1639AA基因型患者INR值首次达标时间明显延长，且INR值首次达标时所服用的华法林总剂量和日均剂量均高于后者；CYP2C9*2或*3变异的患者在初始抗凝阶段发生INR值超过治疗窗(INR值＞3)的比例较高。得出结论CYP2C9和VKORC1基因型检测对指导中国肺栓塞患者初始抗凝阶段个体化应用华法林有一定的临床意义。

华法林的靶酶VKORC1和代谢酶CYP2C9的基因遗传多态性是影响华法林需求剂量差异性的主要因素[13]，而当前确定华法林需求剂量时并没有考虑遗传因素的影响，常造成患者严重的出血并发症并增加患者的经济负担。此例患者若能结合CYP2C9和VKORC1基因多态性来确定华法林的需求剂量，实现个体化用药会减少INR值达标时间，减少低分子肝素钙与华法林钠重叠使用时间，减少出血的风险。

【专家点评】

本病例中患者出现肺栓塞后，临床进行了规范的抗凝治疗，但INR值低于2.0时即出现了脑出血，说明临床即使进行规范抗凝治疗，INR值低于2.0时也有出血风险；提示临床在规范治疗同时，除监测INR值外，仍应注意考虑患者是否存在患者高龄、并用药物、基因等其他导致出血的危险因素，降低患者的出血风险。

参考文献

[1]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志, 2013, 52(1):76-82.
[2]汪爱民.华法林的应用研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志, 2011, 19(9):1619-1620.
[3]吴明东, 丁汀, 朱亚兰, 等.临床药师参与华法林抗凝治疗的工作体会[J].海峡药学, 2010, 22(11):303-304.
[4]孟菲.华法林的药物相互作用案例分析[J].中国现代药物应用, 2011, 05(23):88-89.
[5]常卫波. 大面积心源性脑栓塞早期抗凝治疗继发脑出血死亡4例分析[J]. 中国误诊学杂志, 2008, 8（16）:3986.
[6]刘俊.2例华法林相关性出血病例分析[J].中国执业药师, 2013, 10(2):47-50.
[7]李金龙, 朱海宾, 肖礼民. 华法林致脑出血死亡1例[J]. 中国医院药学杂志, 2008, 28（21）:1880.
[8]苏绮, 李一石, 黄洁, 等. 华法林钠片致颅内出血2例[J]. 中国临床药理学杂志, 2000, 16（06）:470.
[9]陈新军, 张华, 郑若龙, 等. 不同抗凝强度华法林对阵发性心房颤动患者预后的影响[J]. 中国循证医学杂志, 2009, 9（05）:517-521.
[10]杨剑, 缪丽燕. 华法林的基因组学研究进展 [ J] . 中国临床药理学与治疗学, 2006, 11( 12 ): 1326 1331.
[11]谢爽, 刘红, 田蕾, 等. VKORC1基因多态性在服药起始阶段对健康中国人INR值及华法林血药浓度的影响[A]. 中国药理学会临床药理专业委员会.2008第十一次全国临床药理学学术大会论文集[C].中国药理学会临床药理专业委员会:,2008:1.
[12]娄莹, 刘红, 韩璐璐, 等. CYP2C9 和 VKORC1 基因多态性对肺栓塞患者华法林初始抗凝疗效的影响[ J] .中国临床药理学2012, 28 (4): 256-259.
[13]Biss TT, Avery PJ, Brandão LR, et al. VKORC1 and CYP2C9 genotype and patient characteristics explain a large proportion of the variability in warfarin dose requirement among children. Blood, 2012, 19;119(3):868-873.
 来源：人民卫生出版社 《临床知识》约稿
作者：易湛苗 杨春平 北京大学第三医院药剂科