【病例资料】
患者，男性，41岁，商人。因“右侧肢体活动不灵、反应迟钝20余天，加重5天”于2010年8月23日收入院。

现病史：患者1个月前患感冒，伴腹泻、发热、恶心、呕吐，给予抗生素静脉滴注3天后症状好转。20多天前活动中突觉右侧肢体活动不灵，走路时身体向右侧倾斜，右手取物不准，伴反应迟钝，偶有答非所问，言语迟缓，穿衣、进食等日常生活能力下降。就诊于当地医院，先后两次行头部CT检查，均未见异常，给予营养神经治疗未见好转。5天前上述症状加重，遂来北京医院神经内科门诊，行头部MRI平扫示左侧额、顶、颞叶及右侧颞枕交界处多发异常高信号。为进一步诊治收住入院。

既往史：近1年来反复口腔溃疡史，长期口含制霉菌素片，自述有效。

个人史：自述无特殊。

入院查体：神志清楚，言语迟缓。时间、空间、人物定向力差，记忆力减退，计算力差，部分感觉性、运动性、命名性失语，失写，失读，左右失辨，手指失认，左侧肢体忽视、病觉缺失。右侧鼻唇沟浅，伸舌右偏。右上肢肌力5−级，右下肢肌力4级，左侧肢体肌力5级，四肢肌张力正常，腱反射对称，下颌反射（+），双侧Hoffmann征（+），右侧Babinski征（+），左侧（±），双侧踝阵挛（+）。右侧指鼻、跟膝胫试验不稳，右手轮替动作不能完成。浅感觉未见异常，双下肢关节位置觉减退，右侧更明显。颈部稍有抵抗，双侧Kernig征（−）。

辅助检查：头部MRI平扫示左侧额、顶、颞叶及右侧颞枕交界处多发条片状异常信号，T1呈低信号，T2为高信号，FLAIR上呈高信号（图2-1），无占位效应。增强扫描示左侧基底节区轻度强化影，余病灶未见明显强化（图2-2）。

【入院诊断】
脑内多发病灶原因待查

【入院后辅助检查】
血常规RBC 4.69×1012/L，WBC 2.87 × 109/L，单核细胞11.1%，PLT 243 × 109/L。尿、便常规正常。血生化、凝血象、自身抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、甲状腺功能、叶酸、维生素B12浓度均在正常范围。

腰穿：脑脊液（CSF）压力130mmH2O，常规正常，蛋白1296mg/L（150～450mg/L），糖、氯化物正常。CSF单胞病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、巨细胞病毒抗体均（−），真菌（−）。
 

图2-1 头部MRI平扫：FLAIR像显示（A）左侧额颞叶及（B）额顶叶皮质下区域条片状异常高信号影（箭头），皮质部分受累

图2-2 头部MRI增强：（A）显示左侧基底节区异常强化影（箭头）；（B）显示左侧额顶叶低信号影（箭头），未见明显强化

简易精神状态检查（MMSE）评分11分。脑电图显示有散在中波幅（3.5～5Hz）慢波及慢活动，以左额、颞叶为著。

【蒋景文教授查房】
（2010年8月27日）

青年男性，补充询问病史无明显冶游史和双性和同性恋倾向；出现中枢神经系统的体象障碍和记忆障碍，同时合并双侧锥体束损害。结合头颅MRI发现双侧顶叶、颞叶、额叶病变，以左侧半球受累为明显。病程中有发热，对抗生素治疗敏感，外周血白细胞低，有感染病史，腰穿示脑脊液压力和白细胞正常，而蛋白明显升高，提示中枢神经系统感染可能，而以低毒力病原感染可能性大。

青年患者出现经常性口腔真菌感染的机会非常少见，应高度怀疑人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。病程中出现使用抗生素一过性好转，脑膜刺激征可疑阳性，同时中毒症状不重还应考虑合并螺旋体感染可能。应完善HIV、梅毒和Lyme病的血清学检查。

【治疗与随访】
经北京医院筛查，中国疾病控制中心HIV国家实验室确诊为HIV-1型抗体（+），JCVDNA为弱阳性，梅毒血清学检测抗体（+）。诊断：进行性多灶性白质脑病（PML），脑膜血管梅毒，HIV感染。

给予青霉素G静脉滴注10天，同时给予营养神经药物，症状略有好转，后患者自动要求出院。

1个月后随访症状未见明显改善，3个月后随访患者家属拒绝配合。

【最终诊断】
进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染

脑膜血管梅毒

【讨论】
进行性多灶性白质脑病（PML）是一种亚急性致死性脱髓鞘性疾病，于1958年首次被描述，但直至1971年其病原体才从患者体内独立分离出来并命名为JC病毒（John Cunningham virus，JCV）。该病多见于细胞免疫功能低下和单核-巨噬细胞系统疾病的患者，既往较少见，但随着艾滋病（AIDS）患者的增多和器官移植后免疫抑制剂的广泛应用，PML的发病率明显增加，且已成为AIDS病最常见的伴发疾病。尽管1996年源于法国的联合抗逆转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART）极大地降低了AIDS病死率，PML发病率与其他AIDS继发机会感染亦有所下降，但仍有约14%的AIDS患者死于PML。近些年来，随着那他珠单抗（natalizumab）在治疗多发性硬化中的大量应用，发现其同样可导致PML的发生。目前，我国明确诊断的PML病例寥寥无几，可能存在误诊和漏诊情况。

1．病因学和发病机制
JCV内含环状双链DNA，无包膜，属于多瘤病毒科。JCV的原发感染通常没有症状，血清流行病学研究发现25%～80%健康成人体内存在JCV抗体。JCV主要感染途径包括呼吸道吸入、粪-口传播乃至母婴传播，JCV感染后无明显临床症状，此后便长期潜伏于人体内，如肾脏、骨髓、中枢神经系统等器官。当患者患有AIDS、自身免疫性疾病、淋巴瘤和大剂量使用免疫抑制剂时，JCV可再度活化并出现嗜神经性，可能通过B淋巴细胞携带通过血脑屏障，在中枢神经系统的少突胶质细胞中增殖从而导致PML。

PML在AIDS中的发病率要明显高于其他可引起免疫缺陷的疾病，提示HIV和JCV在导致PML发生中存在协同作用。首先，HIV感染使宿主陷入免疫抑制状态，JCV特异性CD4+T细胞减少，使JCV的复制不受限制；其次，HIV感染直接破坏血脑屏障，使携带JCV的B淋巴细胞容易进入脑组织；再次，HIV感染诱导产生的细胞因子如肿瘤坏死因子等，激活了JCV的启动子；最后，HIV Tat蛋白可以在体外作用于病毒启动子，最终启动JCV基因的表达。

2．病理学特点
PML是以中枢神经系统脑白质广泛多灶性脱髓鞘为病理特点，病灶大小和病变程度各不相同，病灶可相互融合甚至进展为空洞样坏死，中枢神经系统所有部位均可受累，脊髓病变比较少见。光镜下可见少突胶质细胞发生溶解样改变，细胞核扩大并呈深度嗜碱性，其内充满嗜酸性包涵体。电镜下观察发现这些包涵体是由乳头多瘤空泡病毒组成。星形胶质细胞也同样增大，有时可伴有多个或分叶状浓染的细胞核。在多数标本中可见到泡沫样巨噬细胞，认为其与髓鞘的降解有关，但不是PML特异性的病理改变。

3．临床表现
JCV侵犯中枢神经系统可有多种表现，神经病理学、影像学乃至临床表现都呈多样性。经典型PML由于受累部位的不同，临床表现多种多样，缺乏特异性症状和体征，通常表现为偏瘫、偏身感觉障碍、视野缺损、失语、共济失调、癫痫乃至痴呆。开始时可出现部分症状，随着病灶不断融合扩大，症状加剧并增多。病灶通常位于双侧大脑半球皮质下白质，呈多发，非对称性分布，也可表现为单侧甚至孤立病变。顶叶最常受累，其次是额叶。幕下白质病灶主要位于小脑中脚附近的脑桥和小脑。孤立的延髓、小脑或脊髓内病灶较少见。同时，丘脑和基底节等灰质结构亦可受累，且此类患者预后差。虽然PML累及白质纤维，但视神经很少累及。大约20%的患者可发生癫痫，1/3的患者有认知损害，头痛、发热等比较少见。有时，仅从症状上很难鉴别PML与艾滋病性脑病。值得注意的是，部分没有明显免疫缺陷因素的患者也会发生PML，其中相当一部分外周血CD4+T细胞<300/µl，被诊断为淋巴细胞减少症，追随发现这类患者大部分转化为淋巴细胞白血病。本例患者临床表现符合经典型PML。
4．影像学检查
头颅CT和MRI检查对诊断有重要意义，其中MRI可更好地显示病变的部位和范围。典型PML的头颅MRI表现为：病灶不按血管支配区分布，单个或多发的圆形或卵圆形病灶，可相互融合，弓状纤维受累比较多见，从而在灰白质交接处形成比较明显的边界。病灶在T1加权像为低信号，T2加权像为高信号，一般不对称，且无占位或增强效应，顶枕部和胼胝体受累比较多见，脑室旁白质受累比较少见。也可表现为后颅窝病变，特别是小脑中脚部位；有时病变局限在小脑和（或）脑干，表现为选择性锥体束受累的症状。磁共振波谱（MRS）检查可见N-乙酰天门冬氨酸峰减低，胆碱和乳酸峰升高，肌醇峰可升高也可减低。

5．实验室检查
通过PCR扩增检测脑脊液JCV-DNA，可明确诊断PML。艾滋病毒相关的PML研究报告表明，敏感性为72%～92%，在PML后期诊断特异性为92%～100%。PCR技术对HIV感染者接受鸡尾酒疗法的患者敏感性下降。重要的是脑脊液标本JCV-DNA检测阴性不能排除PML，特别在疾病早期。当临床高度怀疑PML，而CSF检查为阴性，需要多次重复腰穿检查。当脑脊液检测JCV阴性时，可通过脑活检确诊。需要注意的是20%的确诊PML，CSF和脑活检检查均为阴性。目前还没有明确的血清生物标记物诊断PML。

6．诊断
主要依据临床表现和影像学检查结果，确诊需要CSF JCV抗体检查（+）或脑活检检查（+）（表2-1）。

表2-1 经典型PML的诊断要点

JC病毒感染除引起经典型PML外，尚可出现PML合并免疫重构炎性综合征（PMLIRIS）、JC病毒小脑颗粒细胞神经元神经病（JC virus granule cell neuronopathy）、JC病毒脑炎（JC virus encephalopathy），JC病毒脑膜炎（JC virus meningitis）等临床表现，这些类型在临床上比较少见。

7．治疗
目前为止，联合抗逆转录病毒疗法（HAART）是当今唯一被证实对PML有效的治疗方案。在此之前学者们曾致力于其他抗病毒药物或免疫调节剂的研究，但均以失败而告终。目前一些学者开始研究甲氟喹（mefloquine）的疗效，由于甲氟喹具有良好的组织渗透性，使其治疗PML成为可能，但其临床疗效还有待进一步研究。

目前尚无治疗JCV感染的特异性治疗，患者一旦确诊PML，应立即给予HAART治疗。

8．预后
自从1996年开始HAART治疗HIV患者后，PML合并HIV感染患者的生存期有所延长。PML合并HIV感染的预后好和下列因素相关：①较高的CD4+细胞计数；②头颅MRI影像出现增强病灶；③神经系统功能缺损恢复较快者预后较好。脑脊液JCV负荷和预后相关，目前认为CSF中JCV负荷（50～100）×103拷贝/ml以上提示预后不良。如不使用HAART，仅有10%PML合并HIV感染的患者可存活1年以上。使用HAART，50%PML合并HIV感染的患者存活可超过1年。

随着HIV感染、新型免疫剂和抗肿瘤药物大规模使用，PML可能越来越常见。现代的影像学和实验室技术使生前诊断PML成为可能，临床神经科医师应掌握这类型疾病的临床表现和影像学特征，减少误诊和漏诊。

来源：《神经系统疑难病例诊断剖析》
作者：刘银红
页码：6-10
出版：人民卫生出版社