病例介绍

主诉

卵巢癌术后4年余，肺转移7周期化疗第21天。

现病史

患者4年前无意间扪及左侧下腹部包块，呈进行性增大，腹胀。行腹部及妇科B超示卵巢肿瘤伴大量腹水，肝脏、胆囊、胰腺、脾脏、双肾均未见异常；胸部X线平片示未见明显异常；CA125 1449U／ml（↑）。遂于我院行全子宫＋双附件＋大网膜＋阑尾切除术。术中吸出淡黄色腹水约1700 ml；可见子宫如妊娠50天大小，质韧，包裹于左右卵巢肿瘤间，后壁与直肠前壁粘连，子宫左前方囊实性包块约10cm×7cm×7cm，表面呈菜花样，右侧卵巢一囊实性包块约12cm×8cm×8cm，呈结节状，与阔韧带、右侧盆壁及后穹窿粘连，壁腹膜增厚，大网膜表面可探及粟粒样结节；遂行全子宫＋双附件＋大网膜＋阑尾切除术；再次探查：乙状结肠、直肠表面及肝门部有散在残余癌灶，直径约2～3cm。术后病理示：（双侧）卵巢浆液性乳头状腺癌（左侧面积为10cm×8cm，右侧为10cm×9cm），侵及子宫及大网膜转移；分泌早期子宫内膜；慢性宫颈炎；慢性阑尾炎。术后给予TC化疗方案（紫杉醇＋卡铂），化疗过程顺利。

10个月前患者无明显诱因出现低热、咳嗽等症状，行胸片示：双侧肺转移癌，左侧胸腔积液（具体不详）；胸部CT 平扫示：符合卵巢癌术后并双肺、左侧胸膜转移，左侧胸腔积液、左肺部分不张，纵隔内多发肿大淋巴结表现。患者卵巢癌复发转移，遂给予TC 方案化疗2周期，患者咳嗽消失，复查胸部CT 示：结节性胸膜增厚明显减轻，双肺多发结节明显减少，左侧胸腔积液较前明显减少，纵隔淋巴结较前体积减小。遂追加TC 原方案2周期，化疗顺利，出院。

2个月前，患者再次出现咳嗽、咳痰，复查胸部CT 示：双肺散在多发结节灶，纵隔淋巴结肿大，部分病灶较前明显增大，符合卵巢癌并双肺及左侧胸膜、纵隔多发转移所见。患者卵巢癌再次进展，入院后给予GP 方案（吉西他滨＋顺铂）2周期，复查胸部CT 示：双肺野散在多个大小不一的结节灶，最大者直径约1.3cm，与前片比较部分病灶增大，腔静脉后及主肺动脉窗可见淋巴结肿大，左侧胸膜明显结节样增厚，左侧膈肌抬高，诊断双肺及左侧胸膜多发转移瘤治疗后所见；查肿瘤标志物CA125 117﹒6U／ml（↑）。遂改变化疗方案，给予托泊替康1周期。化疗期间给予止吐等辅助支持治疗。患者一般情况良好，为行第2周期化疗入院。

既往史

既往体健。

家族史

否认家族遗传病史。

个人史

生于原籍，无外地及疫区久居史。否认吸烟饮酒史及其他不良嗜好。

月经婚育史

月经初潮16岁，经期为5～6天，月经周期为28～30天，经量正常，无痛经，34岁双侧卵巢切除。25岁结婚，育1 子，配偶及儿子均体健。

既往用药史

术后辅助治疗：紫杉醇260mg＋卡铂400mg，共8周期；

复发后治疗：紫杉醇260mg ＋卡铂400mg，共4周期；

吉西他滨1500mg ＋顺铂40mg，共2周期。

过敏史

自诉“碘”过敏史，否认其他食物及药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：女性，38岁，发育正常，营养一般，神志清，查体合作。

生命体征：T 36﹒3℃；P 87次／分；R 19次／分；BP 135／85mmHg；

身高155cm；体重54kg；体表面积1.49m2；KPS 80分。

皮肤：全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。

五官：头颅无畸形，结膜无水肿，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，直径约 3mm，对光反应存在，无自发性眼震。耳鼻检查无异常。口唇无发绀，咽无充血，扁桃体无肿大。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，未触及肿大淋巴结。

胸部：胸廓对称，无皮下气肿，胸骨无压痛，左侧肋弓压痛，双侧呼吸动度对称，语颤正常，叩诊清音，双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心率87次／分，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹部：腹平软，未见瘀斑，无腹壁静脉曲张，脐下可见一长约20cm 纵行手术瘢痕，愈合好。腹肌不紧，无压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及。无异常包块。肝肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。肠鸣音正常。

四肢：脊柱、四肢无畸形，肌张力正常。双下肢无水肿。

妇科检查：外阴、阴道形态未见异常，子宫体、宫颈、双侧卵巢缺如。

神经系统：生理反射存在，双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

1﹒腹部及妇科B 超（4年前）

显示卵巢肿瘤伴大量腹水，肝脏、胆囊、胰腺、脾脏、双肾均未见异常。

2﹒胸部X 线平片（10个月前）

显示双侧肺转移癌，左侧胸腔积液。

3﹒腹部B 超（10个月前）

显示肝、胆、胰、脾、双肾、盆腔未见异常。

4﹒胸部CT（10个月前）

显示符合卵巢癌术后并双肺、左侧胸膜转移，左侧胸腔积液、左肺部分不张，纵隔内多发肿大淋巴结表现。

5﹒胸部CT（8个月前）

显示结节性胸膜增厚明显减轻，双肺多发结节明显减少，左侧胸腔积液较前明显减少，纵隔淋巴结较前体积减小。

6﹒胸部CT（2个月前）

显示双肺散在多发结节灶，纵隔淋巴结肿大，部分病灶较前明显增大，符合卵巢癌并双肺及左侧胸膜、纵隔多发转移所见。

7﹒胸部CT（20 余天前）

显示双肺野散在多个大小不一的结节灶，最大者直径约1.3cm，与前片比较部分病灶增大，腔静脉后及主肺动脉窗可见淋巴结肿大，左侧胸膜明显结节样增厚。左侧膈肌抬高，诊断双肺及左侧胸膜多发转移瘤治疗后所见。

【入院诊断】

双侧卵巢癌术后化疗后

双肺、左侧胸膜、纵隔淋巴结转移

【诊疗经过】

患者4年前因卵巢癌行手术治疗，病理示：卵巢浆液性乳头状腺癌，手术分期为Ⅲ期。术后给予TC（紫杉醇＋卡铂）静脉化疗8周期。10个月前发现患者卵巢癌术后双肺、左侧胸膜及纵隔淋巴结转移，卵巢癌复发进展；遂给予TC 方案静脉化疗2周期，复查胸部CT 发现双肺、胸腔及纵隔淋巴结转移灶均较前缩小。遂追加TC 方案2周期，化疗顺利，患者出院。2个月前，患者再次复查胸部CT 发现双肺及左侧胸膜、纵隔多发转移灶再次增大，患者卵巢癌再次进展；给予GP（吉西他滨＋顺铂）方案2周期，复查胸部CT：卵巢癌胸部各转移灶均较前进展。遂改变化疗方案，给予托泊替康单药化疗1周期。本次为行第2周期化疗入院。患者入院后查肿瘤标志物CA125 50﹒38U／ml（↑）；肝功能AST 11U／L，AL T 23U／L。患者目前状况无化疗禁忌，遂给予复发卵巢癌三线化疗方案托泊替康单药化疗。

患者初始医嘱如下：

托泊替康2 mg ＋NS 100ml ivdrip d1～5

昂丹司琼8 mg iv bid

甲氧氯普胺10mg im bid

硫普罗宁200mg ＋NS 250ml ivdrip qd

患者化疗过程顺利，结束后血常规、肝功能正常。化疗结束20天后再次复查胸部CT 示：双肺见多发大小不等类圆形高密度结节灶，与前片比较，部分病灶较前体积缩小；左侧胸膜呈不规则结节状、饼状增厚，左侧胸廓变小，左肺部分体积缩小，密度增高。上腔静脉后、隆突下及左肺门见增大淋巴结。结合患者临床表现及影像学检查结果，转移灶较前缩小，病情好转，可再追加2周期巩固疗效。

【出院诊断】

双侧卵巢癌术后化疗后

双肺、左侧胸膜、纵隔淋巴结转移

病例特点与诊断要点

1﹒病史

患者中年女性，主因卵巢癌术后4年余，肺转移7周期化疗第21天入院。患者4年前曾行全子宫＋双附件＋大网膜＋阑尾切除术，术中可见双侧卵巢肿瘤，已侵及子宫、直肠、右侧盆壁、壁腹膜、大网膜等器官组织；病理示：（双侧）卵巢浆液性乳头状腺癌，侵及子宫，大网膜转移；术后乙状结肠、直肠表面及肝门部仍有散在残余癌灶，手术分期为Ⅲ期。

2﹒查体

颈部、腋窝、锁骨上淋巴结未触及肿大。胸骨无压痛，左侧肋弓压痛，呼吸动度可，双肺呼吸音清，未闻及明显干、湿性啰音。心脏查体未见阳性体征。腹平软，无腹壁静脉曲张，脐下可见一长约20cm纵行手术瘢痕，愈合好。腹部无压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及，无异常包块。肝肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。肠鸣音正常。

3﹒辅助检查

胸部CT（20 余天前）示双肺野散在多个大小不一的结节灶，最大者直径约1.3cm，与前片比较部分病灶增大，腔静脉后及主肺动脉窗可见淋巴结肿大，左侧胸膜明显结节样增厚。左侧膈肌抬高，诊断双肺及左侧胸膜多发转移瘤治疗后所见。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒抗肿瘤治疗评价

（1）术后辅助化疗方案评价：此患者4年前曾行全子宫＋双附件＋大网膜＋阑尾切除术，术中可见双侧卵巢肿瘤，已侵及子宫、直肠、右侧盆壁、壁腹膜、大网膜等器官组织；病理示：（双侧）卵巢浆液性乳头状腺癌，侵及子宫，大网膜转移；肿瘤减灭术后乙状结肠、直肠表面及肝门部仍有散在残余癌灶，直径约2cm，手术分期为Ⅲ期。术后应给予辅助化疗。

国内外多研究显示，虽然腹腔化疗在很多方面疗效好于静脉化疗，但其腹腔应用化疗药物对组织的穿透能力有限，一般对直径＜0.5cm 的肿瘤敏感，术后残存肿瘤≥2cm 者疗效差（因其直接作用的癌组织仅限于肿瘤浅表0.1～0.2mm厚度）。此患者肿瘤减灭术后残留灶较大，辅助化疗方案不宜选用腹腔化疗，而行TC 静脉给药方案。

TC 方案（紫杉醇175mg／m2，持续3小时静脉输注；随后卡铂，AUC 5～7.5，持续1小时静脉输注，d1，每3周重复）是晚期卵巢癌术后静脉化疗的首选方案。多项国际多中心临床试验证明，此方案已经超越了传统的铂类联合烷化剂方案成为晚期卵巢癌术后化疗的金标准。与TP（紫杉醇＋顺铂）静脉方案相比，非血液学毒性，特别是神经毒性减低，且疗效无明显差异，易于患者接受。

关于卵巢癌术后辅助化疗疗程，早期患者术后可给予3～6周期化疗，而晚期则应给予6～8周期。很多专家认为，术后辅助化疗6周期且肿瘤标志物正常后再巩固2周期是很有必要的。此患者TC 方案6周期后复查肿瘤标志物CA125 4﹒60U／ml，已降至正常范围，再行TC 方案2周期，后复查CT 示：卵巢癌术后化疗后表现；肿瘤标志物正常范围内。根据完全临床缓解的定义，为无肿瘤存在的客观证据（即体格检查阴性，CA125 水平阴性，CT 检查阴性且淋巴结＜1cm）。即可结束辅助化疗，观察随访。

（2）复发卵巢癌化疗方案评价：患者卵巢癌术后辅助化疗3年后出现双肺、胸膜、纵隔淋巴结转移，鉴于患者复发前无肿瘤间期大于6个月，可认为患者应用TC 方案有效、敏感，复发转移后仍可应用TC 方案，且2周期化疗后复查胸部CT 示各转移灶较前缩小，影像学检查支持TC 方案治疗复发性卵巢癌有效，应继续应用2周期后随访观察。近6个月后，患者复查胸部CT 发现各转移灶明显增大，肿瘤再次进展。通过患者临床缓解时间，尚不认为患者出现铂类耐药，故继续使用以铂类为主的化疗。应用GP（吉西他滨＋顺铂）2周期后，影像学检查发现各转移灶持续增大，肿瘤标志物CA125 117﹒60U／ml（↑），GP 治疗失败，患者出现铂类耐药反应。

对于铂类耐药的病例，应选择非铂类单药化疗（即：多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨、多柔比星脂质体、紫杉醇周疗、培美曲塞、托泊替康）。而托泊替康、吉西他滨、长春瑞滨、多柔比星脂质体、口服依托泊苷等有效性基本相近，均在20%上下。其中托泊替康是目前治疗卵巢癌疗效较好的新药，也是迄今为止欧美地区卵巢癌Ⅱ、Ⅲ期临床试用最多的新药。它通过与拓扑异构酶I‐DNA 复合物的结合，阻碍断裂DNA 单链的重新连接，导致肿瘤细胞死亡。托泊替康不但对顺铂耐药肿瘤有效，而且对紫杉醇与顺铂治疗失败后也有效。其中紫杉醇与顺铂治疗一线失败后有效率为23%，二线失败后为14%，中位缓解期各为24周和11周。因此，此患者选用三线单药化疗方案托泊替康1.5mg／m2，静脉输注，第1～5天，21天为1周期。应用此方案1周期后肿瘤标志物CA125 50﹒38U／ml（↑），水平较前降低，2周期后患者咳嗽减轻，咳痰消失，症状较前好转，复查胸部CT 发现各癌灶未见进展，部分病灶较前明显缩小，托泊替康治疗有效，可继续治疗2周期，评价观察。

2﹒不良反应及其处理

本治疗方案仅包括托泊替康，托泊替康不良反应相对较少，患者耐受性较好。常见不良反应包括血液系统毒性、消化系统毒性、神经肌肉毒性、脱发等。

其中应特别注意的是血液系统毒性：骨髓抑制（主要是中性粒细胞）是该药物的剂量限制性毒性。主要表现为白细胞减少、血小板减少、贫血等症状。

【药学监护项目】

1﹒血象检查 虽然患者单药应用托泊替康，但由于之前已应用多周期紫杉醇及铂类制剂，患者身体耐受性可能下降，因此整个治疗过程中仍需每3～4天检查一次血常规，监测血象变化。

2﹒其他需要监测的项目还包括肝功监测、消化系统毒性、肾功能、呼吸系统毒性等。

思考题

与体表面积法相比，AUC 法计算化疗药物给药剂量的优势是什么？为什么卡铂需用AUC 法计算给药剂量？

（1）体表面积法通过患者的身高、体重换算而得，这种计算方法虽然有一定针对性，而且多数患者耐受性良好，但有少数患者会出现严重毒性。考虑到其局限性，卡铂采用AUC 来计算剂量，这种计算方法考虑到患者的肾功能情况及我们预期想获得的最佳药物浓度，在取得疗效的同时又避免了不能耐受的毒性，是个体化治疗的体现。

（2）卡铂的剂量限制毒性是骨髓抑制，其血小板减少较粒细胞减少更为严重。卡铂虽无明显肾毒性，但治疗前肾功能状况却能显著影响卡铂所致血小板减少的程度。治疗前肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）低下者血小板减少较普遍，因此研究者认为应按照GFR 调整卡铂剂量，但GFR 较难测得。所幸，90%以上卡铂以原型形式从肾小球滤过，且肾小管不吸收，卡铂的A UC 和GFR 有比较好的相关性。于是根据游离卡铂A UC 与所给剂量的线性关系，提出了卡铂按A UC 给药的计算方法。这样计算出的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可耐受的毒性。

其他药一方面代谢途径较复杂，另一方面从肾滤过后又有小管重吸收，所以要计算AUC 非常麻烦，临床无可操作性。

【指南摘录】

2011年NCCN 卵巢癌临床实践指南摘录

美国国家综合癌症网络（NCCN）为美国21 家肿瘤中心组成的非营利性学术组织，集结不同专科组成医疗团队，以临床研究证据为依据，以专家委员共识为驱动，每年对不同种类肿瘤的预防、筛检、诊断、治疗及其他支持性治疗提供对应方案。2008年，NCCN 开始与中国妇科肿瘤专家合作，制定了中国版《NCCN卵巢癌临床实践指南》，指南按照临床思路，从临床表现、检查与诊断、初始治疗、术后治疗、标准治疗完成后的处理、随访及复发后的处理这几个方面，进行了明确指引，现将涉及卵巢癌全身治疗内容做以下摘编，有关诊断及外科治疗内容此处不做详解。

卵巢癌的临床症状不典型，《指南》推荐对患者作家族史评估，并进行必要的影像学检查和肿瘤标志物检测。初始治疗以手术为主，包括全面分期手术和肿瘤细胞减灭术。对卵巢癌微创手术持谨慎态度，仅推荐由有经验的妇科肿瘤医师有选择地对一些Ⅰ期病例进行。

一、初始治疗

对怀疑为卵巢癌患者的初始治疗包括合理的手术分期、肿瘤细胞减灭术以及对大部分患者进行术后全身化疗。

（一）术后化疗

术后化疗与否，依据肿瘤病理分期和病理分化程度决定。Ⅰ期高危病例（分化差和ⅠC 期）给予3～6个疗程的化疗，低危病例不需化疗；Ⅱ～Ⅲ期患者应给予6～8个疗程的化疗。推荐的一线化疗方案均为紫杉醇联合铂类，包括腹腔化疗。

（二）术前化疗

《指南》只推荐将术前新辅助化疗用于肿瘤体积过大、不适合立即手术的Ⅲ／Ⅳ期卵巢癌患者，并要求在对患者进行化疗前，须取得病理组织学确诊证据（可通过细针抽吸、活检或腹水穿刺检查获得）。

二、初始治疗后推荐

对于初始治疗后达完全临床缓解的Ⅱ～Ⅳ期患者，《指南》推荐的处理方案是观察随访或参加临床试验，对于是否给予巩固治疗尚存争议，可以考虑给予紫杉醇单药治疗（紫杉醇135mg／m2，每4周重复）。对于临床完全缓解而在常规的监测和随访中发现CA125 水平上升却没有肿瘤复发的症状体征，影像学亦为阴性的患者，处理方法仍存在一定争议，由于他莫昔芬和其他一些激素活性药物对于铂类化疗后肿瘤复发进展的患者有确切的缓解作用，所以适用于以CA125水平上升为唯一肿瘤进展证据的患者。

三、肿瘤复发

对于经过连续两种化疗方案而无持续性临床获益的患者（难治性），或在6个月内复发的患者（耐药性），临床预后很差。肿瘤持续存在和复发性卵巢癌，《指南》强调了个体化分型处理的重要性，并指出，对复发患者的最好选择是参加临床试验。NCCN 专家组目前认为没有任何一种单药方案可以被推荐用于复发性卵巢癌的化疗。对于铂类敏感的复发病例仍推荐使用铂类为基础的联合化疗；对于铂类耐药的病例，首选非铂类药物，推荐有多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨、多柔比星脂质体、紫杉醇周疗、托泊替康，可单药治疗。

复发卵巢癌患者无论选择何种化疗方案治疗，每2～4个周期化疗后（取决于使用何种化疗药物）均应进行临床评估，从而判断患者是否从化疗中获益，经过连续两种以上不同方案而没有临床获益的患者，从额外治疗中获益的可能性也较小。这时应根据患者的个体情况，决定是选择支持治疗、附加治疗还是参与临床研究。

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：295-302
出版：人民卫生出版社