病例介绍

主诉

左乳腺癌术后4月余，5周期化疗第20天。

现病史

患者女性，44岁。4个月前因左乳腺癌入我院行左侧乳腺癌改良根治术，术中见包块约2cm×1.5cm大小，术后病理示：（左侧）乳腺浸润性导管癌Ⅰ级（面积：2cm×1.5cm）；乳头、残腔、底切线均未查见癌；腋窝淋巴结24枚及另送：“第Ⅱ组”淋巴结1枚、“第Ⅲ组”淋巴结2枚均未查见癌。免疫组化：ER（＋），PR（＋），HER‐2（－）。患者术后已给予化疗方案EC（环磷酰胺＋表柔比星）共5周期。化疗期间给予止吐等辅助支持治疗，患者一般情况良好。本次入院为行第6周期化疗入院。

既往史

既往体健。

家族史

否认家族遗传病史。

个人史

生于原籍，无外地及疫区久居史。否认吸烟饮酒史及其他不良嗜好。

月经婚育史

月经初潮为12岁，月经周期为28天，经期为5天，无痛经，未停经。23岁结婚，育1子，配偶及孩子均健康。

既往用药史

环磷酰胺1000mg＋表柔比星170mg，共5个周期。

过敏史

否认食物及药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：女性，44岁，发育正常，神志清，精神可。

生命体征：T 36﹒8℃；P 84次／分；R 21次／分；BP 123／83mmHg；

身高158cm；体重76kg；体表面积1.74m2；KPS 90分。

皮肤：全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。

五官：头颅无畸形，球结膜无水肿，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反应存在，无自发性眼震。耳鼻检查无异常。口唇无发绀，舌尖轻度糜烂。咽无充血，扁桃体无肿大。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，未触及肿大淋巴结。

胸部：胸廓对称，无皮下气肿，胸骨无压痛，左侧乳腺缺如，可见一长约15cm横行手术瘢痕，愈合可。双侧呼吸动度对称，语颤正常，叩诊清音，双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心率84次／分，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹部：腹平软，未见瘀斑，无腹壁静脉曲张。腹肌不紧，无压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及。无异常包块。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。

四肢：脊柱、四肢无畸形，肌张力正常。双下肢无水肿。

神经系统：生理反射存在，双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

1﹒血常规

WBC5.63×109／L；HGB 126g／L；PLT 270×109／L；NEUT%58%。

2﹒肝功生化

AST 16 U／L；AL T 21U／L；ALB 41﹒6g／L。

3﹒肿瘤标志物

CEA 1﹒97ng／ml；CA1256﹒06U／ml；CA1534﹒38U／ml。

4﹒心电图

正常心电图。

【入院诊断】

左乳腺癌术后（p T1N0 M0，Ⅰ期）

【诊疗经过】

患者4个月前因乳腺癌行左侧乳腺癌改良根治术，术后病理示：（左侧）乳腺浸润性导管癌Ⅰ级，分期p T1N0 M0，Ⅰ期，已给予环磷酰胺＋表柔比星5周期。本次入院后完善相关辅助检查，无明显抗肿瘤治疗禁忌，遂给予第6周期化疗，同时辅以止吐等治疗，患者一般情况好。

环磷酰胺1000mg＋NS 100 ml ivdrip d1

表柔比星170mg＋NS 100ml ivdrip d1

昂丹司琼8mg iv bid

硫普罗宁200mg＋NS 250ml ivdrip qd

治疗结束后出院，嘱出院后注意休息，加强营养，定期复查血常规，必要时给予粒细胞集落刺激因子治疗，如有不适，及时就诊。

【出院带药】

他莫昔芬10mg po bid×5年

【出院诊断】

左乳腺癌术后（p T1N0M0，Ⅰ期）

病例特点与诊断要点

1﹒病史

患者中年女性，主因“左乳腺癌术后4月余，5周期化疗第20天”入院。患者4个月前行左侧乳腺癌改良根治术，术后病理示：（左侧）乳腺浸润性导管癌Ⅰ级（面积：2cm×1.5cm）；乳头、残腔、底切线均未查见癌累及；淋巴结活检均未查见癌（0／27）。免疫组化：ER（＋），PR（＋），HER‐2（－）。

2﹒查体

未见阳性体征。

3﹒辅助检查

（1）术前乳腺钼靶X线摄影检查：双乳增生样改变；左乳肿物，考虑恶性。

（2）乳腺B超示：左乳实性占位性病变并钙化，考虑癌。

（3）胸片示：未见明显异常。

（4）腹部B超示：未见明显异常。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒抗肿瘤治疗评价

（1）化疗方案：该患者诊断明确，左乳腺癌行左侧乳腺癌改良根治术，手术切缘阴性，淋巴结未见转移（0／27）。术后病理示：乳腺浸润性导管癌Ⅰ级，临床分期为T1N0 M0，Ⅰ期；免疫组化：ER（＋），PR（＋），HER‐2（－），于术后2～4周宜给予辅助化疗，化疗结束后拟再行辅助内分泌治疗。

辅助化疗目的在于消灭体内可能已存在的微小转移灶或微小残余病灶。辅助化疗应予术后早期应用，联合化疗的效果优于单药化疗，辅助化疗应达到一定剂量，治疗期不宜过长，以6个月左右为宜。该患者乳腺癌病灶≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER‐2（－）、年龄≥35岁、无腋淋巴结转移，无远处转移，根据“乳腺癌危险分级”可定为低危复发，术后辅助化疗可选择EC方案6周期；同时，检测激素受体为阳性，辅助化疗结束后应行内分泌治疗。

20世纪80年代蒽环类药物广泛进入乳腺癌的辅助治疗，综合多项临床试验，结果显示，与CMF方案相比，含蒽环类药（多柔比星或表柔比星）方案能使年复发风险进一步降低12%、死亡风险降低11%；绝对受益分别增加3.2%与2.7%。这些研究奠定了蒽环类药在乳腺癌辅助化疗中的地位，使蒽环类药物成为乳腺癌治疗的“基石”药物。其中，因表柔比星心脏毒性较多柔比星弱，国内外常以表柔比星代替多柔比星。有关表柔比星剂量的研究表明，高剂量EC（表柔比星100mg／m2）方案优于中等剂量（表柔比星50mg／m2），提示对乳腺癌患者，特别是有高危复发转移因素者，表柔比星的最佳临床用量应达到100mg／m2左右。

（2）内分泌治疗：所有原发性浸润性乳腺癌都应确定ER和PR状态，若患者ER或PR阳性，不论其年龄、淋巴结状况或是否应用辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。尽管AT AC等试验研究提示，HER‐2阳性乳腺癌患者对内分泌治疗相对抵抗；但考虑到内分泌治疗的毒性反应较轻，专家们建议大部分激素受体阳性乳腺癌患者不论绝经状况、年龄或肿瘤HER‐2状态如何，都应接受辅助内分泌治疗。

他莫昔芬（TA M）是辅助治疗应用最为广泛的内分泌药物，也是用于绝经前和绝经后的乳腺癌患者最为肯定的药物。对ER阳性乳腺癌患者，他莫昔芬辅助治疗可使年复发率降低39%，年死亡率降低31%，且不依赖于化疗以及患者年龄、绝经状况和腋窝淋巴结状况。在治疗疗程方面，前瞻性、随机试验显示口服他莫昔芬治疗的最佳持续时间是5年；延长服药至10年并不一定能增加疗效，反而有可能增加第二原发癌，特别是子宫内膜癌的发生风险。而对于他莫昔芬和化疗都需应用的患者，应当先进行化疗，后应用他莫昔芬。

鉴于该患者44岁，尚未绝经，故选择他莫昔芬作为内分泌治疗药物，于辅助化疗结束后坚持服用5年。患者用药过程中应定期复诊，除对原发肿瘤进行复查外，还应及时反馈用药过程中的身体变化及月经状况；每年进行妇科检查，警惕阴道出血等症状。用药期间一旦确认绝经，可以考虑换用芳香化酶抑制剂。但应注意芳香化酶抑制剂仅用于绝经后患者，对卵巢有功能的患者没有治疗作用，故不能用于因治疗诱发闭经而无法准确评估卵巢功能的患者。

2﹒不良反应及其处理

本化疗方案由表柔比星和环磷酰胺组成，常见不良反应包括消化系统毒性、血液学毒性、肝脏毒性、脱发、注射部位局部反应等，治疗过程中应注意观察，及时给予相应对症治疗。其中应特别注意以下内容：

（1）心脏毒性：①表柔比星属蒽环类化疗药物，具有一定心脏毒性，临床上可出现一过性心电图改变，表现为心律失常、ST‐T改变、QRS复合波减小，累积剂量超过900mg／m2出现原发性心肌病的危险性会大大增加；但与其同分异构体多柔比星相比，表柔比星的血浆半衰期及组织半衰期较短，且清除更快，体内蓄积少，因此表柔比星总体毒性更低，尤其是心脏毒性。即使如此，治疗前后都应进行心电图检查，且控制累积剂量为按体表面积550～800mg／m2。另外大剂量维生素C、维生素E或辅酶Q10有减轻表柔比星的心脏毒性的作用。②大剂量环磷酰胺可引起心肌病变、甚至心脏衰竭。本方案中两种化疗药物均具有心脏毒性，应用过程中应特别注意，密切监测。

（2）消化系统毒性：以食欲缺乏、恶心、呕吐、黏膜炎最常见，治疗过程中需给予预防性止吐药物。而止吐药物甲氧氯普胺因其有刺激催乳激素释放，促进乳腺导管增生而禁用于乳癌患者，临床治疗中应注意。该患者辅助应用昂丹司琼后，仅出现食欲缺乏、轻微恶心2～3天，耐受性尚可，不需给予高级别止吐药物。

（3）泌尿系统毒性：环磷酰胺的体内代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎，但常规剂量下发生率很低，不需使用尿路保护剂美司钠，大量补充液体即可避免。故应鼓励该患者在用药过程中及用药后大量饮水，必要时可加大静脉液体输入量。

【药学监护项目】

1﹒血象检查

表柔比星和环磷酰胺均具有骨髓抑制作用，且以白细胞减少为主，贫血和血小板减少一般不常见。建议整个治疗过程中每3～4天检查一次血常规，一旦出现白细胞降低等骨髓抑制现象应给予相应治疗，必要时停止或暂缓化疗。该患者第2周期、第4周期化疗后于院外复查血常规示白细胞降低，于门诊给予粒细胞集落刺激因子（G‐CSF）。由于治疗及时，升白治疗3天后白细胞迅速恢复，未影响抗肿瘤治疗。因此临床药师在用药宣教中应注意提示患者院外定期复查血常规，及时升白治疗。

2﹒肝功监测

肝功能损害是化疗药物常见不良反应，一般为ALT、AST和ALP升高，治疗期间应监测肝功能变化，并适时给予保肝治疗等辅助治疗；一旦出现明显肝功异常，须停止或暂缓化疗。

3﹒心功能监测

考虑到表柔比星的心脏毒性作用，治疗过程中应密切监测患者心功能变化，建议每1疗程前后检查心电图。该患者本周期治疗前已行心电图检查，结果示正常，可继续使用表柔比星。

4﹒给药说明

表柔比星不可用于肌内注射和鞘内注射，仅能静脉给药，给药前用灭菌注射用水稀释，使其终浓度不超过2mg／ml。因蒽环类药物是强发疱剂，易引起局部组织坏死，故给药过程中应作好预防药液外漏措施，有条件的医疗单位建议行PICC或锁骨下静脉置管后应用蒽环类药物。

思考题

1﹒临床常用的不含曲妥珠单抗术后辅助治疗方案有哪些？具体如何进行选择？

首选辅助方案：

●TAC（多西他赛＋多柔比星＋环磷酰胺）

●AC→T（多柔比星＋环磷酰胺→紫杉醇）

●TC（多西他赛＋环磷酰胺）

●AC（多柔比星＋环磷酰胺）

其他辅助方案：

●FAC／CAF（氟尿嘧啶＋多柔比星＋环磷酰胺）

●FEC／CEF（环磷酰胺＋表柔比星＋氟尿嘧啶）

●CMF（环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶）

●AC→多西他赛

●EC（表柔比星＋环磷酰胺）

●A→T→C（多柔比星→紫杉醇→环磷酰胺）

●FEC→T（氟尿嘧啶＋表柔比星＋环磷酰胺→多西他赛／紫杉醇）

中国专家根据危险度推荐化疗方案的原则：建议根据患者情况和每个研究的背景合理选择上述化疗方案，如淋巴结阴性的激素依赖性患者化疗方案可选择AC／EC（多柔比星＋环磷酰胺／表柔比星＋环磷酰胺）或TC（多西他赛＋环磷酰胺）；淋巴结阴性的三阴性乳腺癌①患者可以选择FAC（FEC）或AC→T；HER‐2阳性患者可选择AC→TH或TCH；HER‐2阴性腋窝淋巴结阳性（St﹒Gallen中高危）患者可选择AC→T（多西他赛3周疗）、FEC×3→T×3、TAC（多西他赛＋多柔比星＋环磷酰胺），或者剂量密集化疗密集AC→密集紫杉醇2周疗。

2﹒请简述绝经的定义。

绝经一般是指月经永久性终止，也用于描述乳腺癌治疗过程中卵巢合成的雌激素持续性地极度减少。绝经明确的定义应依据：①双侧卵巢切除术后；②年龄≥60岁；③年龄＜60岁，且FSH及雌二醇水平在绝经后的范围内；④正在接受L H‐RH激动剂或拮抗剂治疗的患者无法判定是否绝经；⑤正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。化疗可能停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能，因此，对于此类患者如果考虑选择芳香化酶抑制剂作内分泌治疗，则需行卵巢切除或连续多次监测FSH和（或）雌二醇水平，以确保患者绝经。

3﹒乳腺癌患者辅助内分泌治疗如何选择用药？

见下图。

辅助内分泌治疗

4﹒院外应用他莫昔芬须注意哪些事项？

（1）不良反应：内分泌治疗药物所致的不良反应通常较轻，症状类似女性绝经后反应，如潮红、出汗等，一般可以耐受，极少人会因此停药。有少数不良反应

①三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素（PR）和人表皮生长因子受体2（HER‐2）均为阴性的乳腺癌，此类乳腺癌多发于年纪较轻女性，易复发转移，预后不佳。

虽然发生率较低，但必须引起注意，如长期应用他莫昔芬可增加子宫内膜癌和深静脉血栓的发生率、出现抑郁等精神状态改变等。

（2）合并用药：雌激素可影响他莫昔芬治疗效果；抗酸药、西咪替丁、雷尼替丁等在胃内改变p H，使本品肠衣提前分解，对胃有刺激作用；因此合用时应间隔1～2小时。

（3）定期复查：院外服药的乳腺癌患者应定期复诊，除了对原发肿瘤进行复查外，还应及时反馈使用他莫昔芬后的身体变化及月经状况。如保留子宫者每年需进行妇科检查，并警惕阴道出血等症状；明确绝经，患者应在医师的指导下调整内分泌治疗方案。

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：109-116
出版：人民卫生出版社