病例介绍

主诉

胃癌术后3月余。

现病史

患者无明显诱因出现腹痛不适，腹胀，并伴有反酸、恶心，于我院行上消化道钡餐示胃窦占位，胃潴留。门诊以胃窦占位收入普外科，并于3个月前行剖腹探查术，胃空肠吻合术，大网膜活检术；病理显示胃窦腺癌。术后患者恢复尚可；后转入肿瘤科行对症支持治疗。

既往史

无高血压、糖尿病、冠心病等病史；无肝炎、结核等传染病病史及其密切接触史；无重大外伤史，无输血史，预防接种史不详。

家族史

母亲健在，父亲因肝癌去世。否认家族中其他传染病或遗传病史。

个人史

生于原籍，无外地久居史，无疫区接触史。无毒物接触史，平时生活规律，无烟酒等嗜好。

既往用药史

无特殊用药史。

过敏史

否认食物、药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：中年女性，神志清，精神差。发育正常，营养差。自主体位，查体合作。

生命体征：T 36﹒6℃；P 84次／分；R 21次／分；BP 120／80mmHg；

身高156cm；体重47kg；体表面积1.46m2；KPS 70分。

皮肤：贫血貌，全身皮肤黏膜无黄染、出血点或皮疹。浅表淋巴结未扪及肿大。

五官：头颅无畸形。眼睑无水肿，睑结膜苍白，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大形圆，对光调节反射良好。耳无异常分泌物，鼻通气良好。口唇苍白，咽部无充血，扁桃体不大。

颈部：颈软，气管居中。甲状腺无肿大。颈静脉无怒张。

胸部：胸廓对称无畸形，胸骨无压痛。两侧呼吸动度相等，双肺听诊呼吸音清，未闻及明显干、湿性啰音。

心脏：心率84次／分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

腹部：腹稍膨隆，中下腹可触及多个肿大包块，质硬，活动度差，无明显压痛及反跳痛，肝脾未触及，肝区无叩痛，移动性浊音（±），肠鸣音活跃，中下腹可见一长约15cm手术瘢痕，愈合良好。

四肢：脊柱无畸形，各关节无红肿，双下肢中度凹陷性水肿。

神经系统：肱二头肌、肱三头肌、腹壁反射及膝跳反射、跟腱反射存在，左侧稍减弱，脑膜刺激征阴性，巴宾斯基征阴性。

【辅助检查】

1﹒上消化道钡餐

胃窦占位，胃潴留。

2﹒术后病理（大网膜）

转移性低分化腺癌。

3﹒血常规

WBC 11﹒6 ×109／L；HGB 101g／L；PLT 500 ×109／L。

4﹒肝功生化

白蛋白19.8g／L；β2‐微球蛋白3.32mg／L；胱抑素C1.30mg／L；CO2结合力32.0mmol／L。

5﹒尿常规

白细胞计数56.6个／μl；红细胞计数74.8个／μl。

6﹒大便常规

褐色，隐血试验阳性。

7﹒CT 检查

腹部、盆腔CT 示胃癌术后改变，腹水，右肾积水，肝内胆管稍扩张。

8﹒肿瘤标志物

CA19‐9 44﹒62U／ml；CEA 19﹒22ng／ml。

【入院诊断】

1﹒胃窦恶性肿瘤（Ⅳ期）

2﹒继发性贫血

3﹒低蛋白血症

【诊疗经过】

患者胃癌晚期，手术行姑息性切除，术后病理学检查结果证实为胃窦腺癌。患者自发病以来，食欲差，呈恶病质状态，给予人血白蛋白、肠外营养制剂、蔗糖铁改善营养状况。

替吉奥胶囊50mg po bid

人血白蛋白10g ivdrip qd

脂肪乳氨基酸葡萄糖注射液1440ml ivdrip qd

甲地孕酮分散片80mg po bid

参麦注射液45ml ivdrip qd

目前患者肝肾功能未见明显异常，一般情况较前好转；给予口服替吉奥治疗，并给予参麦注射液能提高肿瘤患者的免疫功能，与化疗药物合用时，有一定的增效作用，并能减少化疗药物所引起的毒副反应。入院治疗第30天，患者病情有所好转，自动出院。

出院带药如下：

呋塞米片40mg bid

替吉奥胶囊50mg bid

螺内酯片40mg bid

【出院诊断】

1﹒胃窦恶性肿瘤（Ⅳ期）、腺癌

2﹒继发性贫血

3﹒低蛋白血症

病例特点与诊断要点

1﹒病史

患者中年女性，胃癌术后3月余。

2﹒查体

贫血貌，精神差，恶病质。

3﹒辅助检查

上消化道钡餐示胃窦占位，胃潴留；术后病理（大网膜）示转移性低分化腺癌。

4﹒临床分期

患者腹部体征明显，腹胀与腹部肿瘤属于进展期（PD），Ⅳ期。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒化疗方案评价

患者诊断胃癌明确，于2010年4月行剖腹探查、胃空肠吻合术、大网膜活检术发现肿瘤与大网膜、横结肠、胰腺浸润，无法行根治性手术，遂行胃空肠吻合术。术后患者体质较差，一般情况不能耐受化疗，给予对症处理，营养支持等措施。考虑患者腹部体征明显，腹胀与腹部肿瘤进展，根据《NCCN胃癌临床实践指南（中国版）》2010年第1版，对年老体弱或体能状况较差者方可给予替吉奥（S‐1）单药治疗。S‐1 也适用于Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者行D2根治术后的辅助治疗。该患者体质较差，不能耐受联合化疗，故采用了S‐1 单药治疗。目前已经有多项研究证实了S‐1 治疗晚期胃癌患者的疗效，单药治疗晚期胃癌有效率达44.6%。S‐1 为复方胶囊制剂，由替加氟（FT）、吉莫斯特（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）三种成分组成，组成摩尔比为1∶0.4∶1。其中，吉莫斯特为二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，可延长血液和肿瘤组织中5‐氟尿嘧啶的药效时间。奥替拉西钾经口服吸收后可在胃肠道内选择性作用于乳清酸磷酸核糖转移酶，阻断5‐氟尿嘧啶磷酸化，减轻5‐氟尿嘧啶引起的胃肠道毒副作用。替加氟主要在肝微粒体细胞色素P450 代谢酶系作用下转变为5‐氟尿嘧啶起抗肿瘤作用，这样既保留5‐FU 对消化道肿瘤尤其是胃癌的良好疗效，又避免其被机体产生的二氢嘧啶脱氢酶所降解。因此，与传统抗癌药物5‐FU 相比，S‐1 用于治疗胃癌的临床优势有延长血液和肿瘤组织中5‐FU 的药效时间，增加抗癌作用，降低胃肠道等毒副作用，口服给药更方便，是新一代安全有效的抗癌药物。

2﹒低蛋白血症的治疗

低蛋白血症又称营养不良性水肿，是一种营养缺乏的特殊表现，由于长时间的负氮平衡，以致血浆蛋白减少，胶体渗透压降低，出现全身性水肿为其特征。特点是水肿发生前常有消瘦、体重减轻等表现。皮下脂肪减少所致组织松弛、组织压降低，加重了水肿液的潴留。水肿常从足部开始逐渐蔓延全身。临床中见到低蛋白血症的原因有：摄入不足、吸收不良、合成障碍及体内丢失等。

该患者双下肢重度水肿，消瘦明显，体重减轻，患者低蛋白血症明显，人血白蛋白值低于20g／L，考虑原因主要有：①长期食欲差，妨碍蛋白质的吸收；②大量腹水导致体内蛋白质大量丢失。治疗病因与调整营养同时进行：给患者补充人血白蛋白，并辅用利尿剂；输注人血白蛋白能迅速提高血浆胶体渗透压，把组织间隙中的多余水分吸入血管中，再用呋塞米利尿，可达到快速消除水肿的目的。

3﹒肿瘤相关贫血的治疗

贫血是指外周血中单位容积内红细胞（RBCs）数减少或血红蛋白（Hb）浓度减低，致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。贫血会导致患者出现乏力、嗜睡、抑郁、呼吸困难等症状，直接影响患者的生活质量。一般肿瘤患者贫血的发生率为39%～55%。肿瘤相关性贫血（cancer related anemia，CRA）主要是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血。有资料表明，贫血可导致肿瘤缺氧，使肿瘤对放化疗的抵抗力增加，降低治疗效果。CRA 产生可以由多种因素引起，主要包括肿瘤方面的因素（如失血、溶血、骨髓受侵犯）或针对肿瘤治疗方面的因素（如化疗的骨髓抑制作用、肿瘤放射治疗等）两个方面。

患者粪便常规检查显示大便隐血，入院前食欲缺乏、乏力，血常规检查显示HGB 偏低，血清铁含量较低，PLT 反应性增多、RBC 减少，符合贫血症状。考虑患者自患病以来体质差，食欲不佳，多天腹泻，考虑为饮食不足、铁摄入不足造成贫血。患者属于Ⅰ度贫血，HGB 在100g／L 以上，无须输血和应用促红素治疗，静脉滴注给予蔗糖铁注射液200 mg，Hb 上升至正常一般需2周左右，每2～3周重复给药1次，直至缺铁性贫血及状态恢复。在给予静脉铁之前应先做皮试，必须在医护人员监护下完成。肠道外铁剂用于对口服铁不耐受或无反应患者的缺铁治疗，也可用于慢性肾衰患者的功能性缺铁和接受EPO 类药物治疗的肿瘤患者，常用制剂包括右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁、蔗糖铁。其优点是能够被人体完全吸收，起效快，无胃肠道刺激症状。缺点是相对口服铁剂来说为有创治疗。

【药学监护项目】

1﹒血象监测

替吉奥的剂量限制性毒性为骨髓抑制，使用时应特别注意经常进行临床检查。为避免发生骨髓抑制、重症肝炎等严重的副作用，于各周期开始前及给药期间每2周至少进行1次临床检查（血液学检查、肝肾功能检查等），密切观察患者状态。特别是在第1周期及增加剂量时应经常进行临床检查。

2﹒肝肾功监测

替吉奥偶可引起重症肝炎等严重的肝损害，因此需定期检查肝功能，以便及早发现。必须注意食欲缺乏、乏力等肝损害的前兆症状，若出现黄疸（眼球黄染）应立即停药并给予适当的处置。

3﹒给药说明

（1）人血白蛋白：该药滴注速度应以每分钟不超过2ml 为宜，但在开始15分钟内，应特别注意速度缓慢，逐渐加速至上述速度。在治疗慢性白蛋白缺乏症时，可每日注射本品5～10g，直至水肿消失，人血白蛋白含量恢复正常为止。本品有高渗作用，不可过量注射，防止造成脱水、机体循环负荷增加、充血性心力衰竭和肺水肿。常见的副作用有寒战、发热、恶心、呕吐等。可通过服用抗过敏药，减慢滴注速度，暂停使用等办法来处理。

（2）替吉奥：替吉奥单独用药时，应按表3‐1 的体表面积计算。成人首次给药剂量的基准量（1次剂量），1天2次，于早饭后和晚饭后各服1次，连服28天，之后停药14天。此为1个周期，可以反复进行。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。

表3‐1 替吉奥初次给药剂量与体表面积换算表

可根据患者的状态适当增减给药量，剂量设置为40、50、60、75mg／次。需增加剂量时，若不出现与本品有关的临床检查值（血液学检查、肝肾功检查）异常及消化道症状，无安全性问题，可按基准量顺次增加1个剂量，但最高不得超过75mg／次，减少剂量时，按基准量顺次减少1个剂量，最低给药剂量为40mg／次。

增加剂量时可参照表3‐2 所示：

表3‐2 替吉奥调整剂量参照表

注：以上剂量以替加氟计，增减剂量时应在每个周期按照上表顺次增减。

（3）蔗糖铁：本品的首选给药方式是滴注（为了减少低血压发生和静脉外的注射危险）。1ml 本品最多只能稀释到20 ml 0﹒9%氯化钠注射液中，稀释液配好后应立即使用。药液的滴注速度应为：100ml 铁至少滴注15分钟；200ml 至少滴注30分钟；300ml 至少滴注1.5小时；400ml 至少滴注2.5小时；500ml 至少滴注3.5小时。如果临床需要，本品的0.9%氯化钠注射液的稀释液体积可以小于特定的数量，配成较高浓度的本品药液。然而，滴注的速度必须根据每分钟给予铁的剂量来确定（如：10ml 本品＝200mg 铁应至少30分钟滴完；25ml 本品＝500mg 铁应至少3.5小时滴完）。为保证药液的稳定，不允许将药液配成更稀的溶液。和所有的非肠道铁剂一样，本品会减少口服铁剂的吸收。本品不能与口服铁剂同时使用。因此口服铁剂的治疗应在注射完本品的5天之后开始使用。

思考题

1﹒何种情况下建议补充白蛋白？

目前，临床上公认的白蛋白应用输注指征有：①大面积烧伤24小时后；②急性创伤性休克；③成人急性呼吸窘迫综合征；④血液置换治疗；⑤肾透析；⑥严重的低蛋白血症腹水；⑦急性肝功能衰竭伴肝性脑病等。

美国《白蛋白临床应用指南》也指出，白蛋白正确的临床应用包括休克、烧伤、ARDS、体外循环，偶尔可应用于急性肝衰竭、腹水、肾透析，还需进一步观察的应用有新生儿黄疸、汞中毒。不合理的临床应用为补充营养，治疗肾病综合征、慢性肝硬化。

为起到一定治疗作用，建议以下情况输注白蛋白：

（1）严重感染、急性低血容量（如手术失血、创伤出血），或没有其他胶体溶液可供选择以及其他胶体溶液已经用至最大量时。

（2）烧伤所致的血浆渗透压减低及低血容量性休克，一般烧伤后24小时以内使用晶体液，而24小时后可应用白蛋白。

（3）成人呼吸窘迫综合征，白蛋白与利尿剂联合应用，可使肺组织间隙液体吸收回血管，消除肺水肿以改善其临床症状。

（4）肝功能严重受损（肝功能不全失代偿期）、重度的低蛋白血症（人血白蛋白＜20 g／L），或由于严重低蛋白血症、大量腹水影响心血管功能时。

（5）某些血液置换治疗、肾透析或体外循环手术患者。

2﹒从病理生理学的角度对肿瘤相关性贫血进行分类。

肿瘤相关性贫血可以由红细胞生成减少、红细胞破坏过多、失血或上述复合因素以及其他复杂原因如饮食不良、铁摄入不足（肿瘤患者常见）等所致。

（1）红细胞生成不足可能是由于产生EPO 细胞的缺陷、血红蛋白合成障碍、骨髓抑制或肾功能衰竭而引起。

（2）红细胞破坏源于许多因素，包括内在因素（如酶缺陷）或肿瘤化疗药物（如抗代谢药物）、恶性肿瘤本身刺激自身免疫性溶血（如慢性淋巴细胞白血病）或肿瘤产生的炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子）等。

（3）失血可能是由于急性出血或肿瘤相关凝血障碍（如弥散性血管内凝血）。

（4）在肿瘤患者中，多种因素如缺铁、维生素B12或叶酸生成减少都可以导致外周红细胞生成减少。

3﹒试根据红细胞形态学对肿瘤相关性贫血进行分类（表3‐3）。

表3‐3 肿瘤相关性贫血分类表

续表

【指南摘录】

2011年胃癌临床实践指南摘录

新近2011年第1版NCCN 胃癌指南显示胃癌诊治策略正在逐步细致化、个体化，东西方观点也从迥异发展到了相互理解、求同存异。在高级别循证医学证据日渐增多的背景下，胃癌防治也更加科学、规范。本指南强调采用新版T N M 分期，强调了内镜在胃癌的诊断、分期、治疗和复查中的重要作用，首次提出了病理学检查、报告的规范形式、放化疗治疗效果的评估方法和HER2 检测方法和相关的判定标准。

术前新辅助治疗领域

以紫杉醇联合放疗的术前放化疗推荐用于无法切除或无法耐受手术的患者。回顾以往的研究，美国RTOG9904 研究术前以紫杉醇和5‐FU 联合放疗治疗，病理完全缓解（PCR）率可达26%，D2 手术切除率和R0 切除率分别为50%和77%，其治疗安全性也得到肯定。近期Stahl 等进行Ⅲ期临床试验，对比术前化疗和术前放化疗治疗效果的差别。研究显示，对于食管或胃食管结合部腺癌，术前放化疗组比单纯术前化疗组PCR 率更高（15.6%vs﹒2﹒0%），放化疗组的3年生存率也有优势（47.4%vs﹒27﹒7%，P＝0.07）。但是目前对于术前放化疗的意见还不一致。

术后辅助治疗领域

2011年NCCN 指南增加了术前未行新辅助治疗的情况下，术后辅助治疗的治疗指南。并指出进展期胃癌（T2 以上或N ＋），术后可以行紫杉醇联合放疗的治疗方案（Ⅰ级证据）。对于术前未行新辅助治疗的病例，指南中没有推荐使用ECF 方案进行辅助化疗；而术前接受过治疗的病例，本指南建议可以使用ECF或改良方案进行辅助治疗（Ⅰ级证据）。亚洲国家学者主张进展期胃癌行根治性胃癌术后应行S‐1 单药化疗。日本ACTS‐GC 研究结果显示，亚洲患者接受D2胃癌根治术后，联合S‐1 辅助化疗，可以有效延长生存期，3年生存率从单纯手术组的70.1%可以提高到80.1%。最新随访数据显示，S‐1 单药辅助化疗可以提高胃癌术后患者5年生存率。

三、综合治疗领域

本版指南（英文版）提出食管和胃食管结合部腺癌、鳞癌和胃癌的化疗方案可以通用。但是这一观点我们并不完全同意。考虑到胃食管结合部腺癌和鳞癌存在许多不同点，我们并不认为两种肿瘤可以使用通用的化疗方案。另外，卡铂在胃癌治疗中的作用也缺乏有力的证据证实。因此对于胃癌综合治疗的最佳方案，我们还需要进一步的试验和研究。

四、全身治疗原则

本指南指出的全身治疗原则主要包括以下几条：

1﹒对晚期食管／食管胃腺癌、食管鳞癌和胃腺癌推荐的化疗方案可以交换使用。

2﹒化疗方案应该根据体力状态、并发症、毒性反应和HER2‐neu 表达状态（仅腺癌）选择。

3﹒对晚期肿瘤患者应用三药联合方案前，应确定患者的身体状态良好（ECOG PS 0～1），并能够经常进行毒性评估。

4﹒如果有证据支持毒性更低并且疗效不受影响时可以优选1 类方案的改良方案或使用2A、2B 类方案。

5﹒任何方案的剂量和用药方案若不是来自1 类证据，则只作为一种建议，应根据具体情况进行适当修改。

6﹒允许基于是否能获得药物、临床实践中的喜好和禁忌证改变细胞毒药物的组合和用药方案。

7﹒静脉滴注5‐FU 和口服卡培他滨可互相换用（除非明确标示），与5‐FU推注相比，应优选静脉持续滴注5‐FU。

8﹒顺铂和奥沙利铂可以根据毒性反应互换使用。

9﹒对于局限性食管癌／胃贲门腺癌，应首选术前放化疗，中国专家建议对中国患者首选围术期化疗。

10﹒对于局限性胃癌，应首选围术期化疗或术后化疗加化放疗。

11﹒完成化疗后，应该评估疗效和远期并发症。

五、化疗方案

（一）术前化放疗（胃食管结合部和胃贲门癌）

推荐化疗方案：顺铂＋氟尿嘧啶（5‐FU 或卡培他滨）；奥沙利铂＋氟尿嘧啶（5‐FU 或卡培他滨）；紫杉醇＋氟尿嘧啶（5‐F U 或卡培他滨）（3 类）。

（二）围术期化疗（包括胃食管结合部癌）（术前或术后各3周期）

ECF（表柔比星＋顺铂＋5‐FU）；ECF 改良方案（1 类）。

（三）术后辅助化疗

S‐1；氟尿嘧啶类联合铂类（卡培他滨联合奥沙利铂）。

（四）术后化放疗（包括胃食管结合部癌）

5‐FU（推注）＋L V（1 类）；L V5‐FU2 用于5‐FU 滴注或卡培他滨联合放疗前后（首选）。

（五）转移性或局部晚期肿瘤的根治性化疗（不适宜进行化放疗时）

1﹒一线治疗 首选两药或单药方案。三药方案适用于身体状态良好并能够经常进行毒性评估的患者。

2﹒二线治疗 方案的选择取决于之前的治疗方案及体力状况

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：162-171
出版：人民卫生出版社