【病例资料】
患者，男性，42岁。因“发作性右眼闪光感3次，进行性言语欠清3个月”于2011年5月23日收入院。

现病史：患者于2011年2月2日无明显诱因发作4次右眼外侧视野闪光感，闪光呈红、黄、蓝三色，持续1分钟左右自行缓解。2月12日出现言语欠流利，就诊于北京某医院，行头颅MRI检查显示左侧顶叶皮质下缺血灶，左侧脑干长T1长T2信号，考虑为缺血性脑血管病，并给予阿司匹林口服治疗。闪光感未再发作，而言语不清进行性加重，并出现计算力、记忆力减退，书写缓慢等症状，为进一步诊治收入北京医院神经内科。

既往史：高血压病史10余年。无乙肝、结核病史。无输血及外伤、手术史。无药物过敏史。

个人史：吸烟史20余年，每日30支。饮酒史20余年，平均每日1两。

婚育史：适龄结婚，育有1子，妻儿体健。

家族史：否认家族遗传病史。

入院查体：神志清楚，言语欠流利，找词困难，听理解可，复述好。定向好，计算力可，书写稍困难，近记忆减退，反应稍慢。双眼裂等大，双瞳孔等大等圆，光反应好，双眼外展露白2mm，余各方向运动充分，鼻唇沟对称，软腭活动好，伸舌略偏左。四肢肌力5级，双上肢肌张力稍高，腱反射对称偏低，双侧病理征阴性。双手指鼻欠准，跟膝胫稳准，Romberg征（−），深浅感觉无异常。颈部无抵抗，脑膜刺激征（−）。

辅助检查：2011年3月10日头颅MRI（外院）：左侧顶叶皮质下轻度缺血灶，左侧脑干长T1长T2病灶。2011年4月16日头颅MRI（北京医院）：未见明显异常。2011年4月20日24小时动态脑电图（北京医院）：左侧后部导联散在中-高波幅尖波、尖慢波及慢活动。

【入院诊断】
1．症状性癫痫
2．言语欠流利原因待查，颅内感染及脑膜癌病待除外
【入院后辅助检查】
血常规：WBC 13.39×109/L，PLT 325×109/L，中性粒细胞78.4%，淋巴细胞14.7%，尿常规正常。血生化、甲状腺功能正常。血梅毒抗体测定（TPAB）阳性，艾滋病抗体（−）。

腰穿：脑脊液（CSF）压力150mmH2O，无色，Pandy试验（++），WBC 18/mm3，RBC 2/mm3，单核70%，多核30%。蛋白1482mg/L（150～450mg/L），糖正常，氯化物111.6mmol/L（120～130mmol/L）。涂片未找到细菌和真菌。

2011年5月25日脑电图示双侧额颞部多发的单个棘波、棘慢波、尖波。5月26日头颅MRI平扫示双侧海马、岛叶、丘脑、内囊后肢和下丘脑T2、T2FLAIR高信号，增强T1WI呈轻度强化（图9-1）。颞叶病灶MRS呈代谢活跃改变。

图9-1 2011年5月26日头颅MRI：（A）FLAIR像显示双侧海马异常高信号；（B）增强扫描显示双侧颞叶前部脑膜轻度强化（箭头）。

【蒋景文教授初次查房】

（2011年5月27日）

追问病史，患者承认10余年前有冶游史。查体：神志清楚，言语欠流利，近记忆力差，计算力差。双眼裂等大，左瞳孔中等偏小，对光反应弱，调节反射好，为阿-罗瞳孔（Argyll Robertson pupil），双眼外展露白2mm，余各方向运动充分，鼻唇沟对称，伸舌略偏左，软腭活动好。四肢肌力5级，双上肢肌张力稍高，腱反射偏低对称，双侧病理征阴性。双手指鼻欠准，跟膝胫稳准，Romberg征（−），深浅感觉无异常。颈部无抵抗，脑膜刺激征（−）。

病情分析：患者10余年前有冶游史，查体发现阿-罗瞳孔，临床记忆力减退，反应较前差，血梅毒抗体阳性，提示既往有梅毒感染的病史。腰穿脑脊液白细胞18/mm3，单核占70%，多核占30%，CSF蛋白明显升高为1.482g/L，考虑有梅毒性脑膜血管炎的可能。确诊神经梅毒需要脑脊液中梅毒抗体阳性证实。治疗用大剂量青霉素。

【进一步诊治】
脑脊液梅毒快速血清反应素试验（rapid plasma regain，RPR）阳性（1∶64），梅毒螺旋体凝集试验（treponema pallidum hemagglutination assay，TPHA）和性病研究实验室试验（venereal disease research laboratory test，VDRL）均为阳性。
经皮肤科会诊，建议给予青霉素800万单位静脉滴注每日3次，在第1次滴注过程中，青霉素大约滴注400万单位后，患者出现目光呆滞，反应迟钝，不能言语，立即停用青霉素，并给予呋塞米20mg和地塞米松5mg静脉小壶。数分钟后，患者突发意识不清，双眼向上凝视，双上肢屈曲，考虑为癫痫大发作，给予地西泮10mg静脉推注，1分钟后抽搐停止，给予丙戊酸钠800mg入液静脉点滴，后改为丙戊酸钠500mg每日2次口服。

次日患者神经系统查体同入院时，对前一天的发作不能回忆。

【蒋景文教授再次查房】
（2011年6月3日）

感染梅毒螺旋体的患者在接受首剂青霉素治疗时，会出现赫氏反应（Herxheimer reaction），表现为高热、寒战、血压下降等。赫氏反应的诱发原因是药物导致梅毒螺旋体大量死亡，大量有害物质从死亡的梅毒螺旋体内溢出，以及机体内部的变态反应引起机体出现的不适反应。本患者出现癫痫大发作考虑为赫氏反应，再度治疗时青霉素应从小剂量开始逐渐加量。患者入院前动态脑电图提示左颞顶交界处可疑癫痫灶，此次发作后可根据病情，长期口服丙戊酸钠控制症状性癫痫。

【治疗和随访】
患者于2011年6月8日再次治疗，首先给予泼尼松20mg每日1次口服，3天后给予青霉素200万单位肌内注射每4小时1次，连续3天，之后改为400万单位静脉点滴每4小时1次，连续10天。

2011年6月14日复查MRI显示脑实质弥漫异常信号影较前有所减少。患者经2周青霉素治疗后病情好转，于2011年6月24日出院。

建议出院后继续每周1次苄星青霉素240万单位肌内注射共3周，之后复查脑脊液，根据情况决定进一步治疗，但患者并未接受随访。

【最终诊断】
神经梅毒（neurosyphilis）

脑膜血管炎（meningovascular meningitis）

麻痹性痴呆（dementia paralytica）

【讨论】
据医史学家考证，梅毒起源于美洲，15世纪哥伦布发现新大陆后，通过海员和士兵使梅毒在欧亚两洲迅速传播。16世纪以前，我国尚无梅毒的记载。大约于1505年，梅毒由印度传入我国广东岭南一带。20世纪50年代上海华山医院皮肤科统计初诊患者中梅毒占4.5%。20世纪90年代我国再次流行并日趋严重，2010年全国梅毒新发患者358 534例，年发病率26.86/10万，比2009年增加17.02%。在青霉素治疗时代，神经梅毒已经罕见，但伴随着艾滋病的发生，以及抗生素的不规范应用，神经梅毒的发病率近10年明显提高。

1913年，Noguchi和Moore首次从神经梅毒患者的脑组织中分离获得梅毒螺旋体，得以明确其病因。以往的概念认为，神经梅毒仅发生在三期梅毒。临床分型主要分为5种主要类型，即无症状神经梅毒、脑膜梅毒、脑膜血管梅毒、脑实质梅毒（麻痹性痴呆和脊髓痨）和树胶样肿性神经梅毒。近期研究证实，在梅毒螺旋体感染的早期，就可以有神经系统受侵袭的表现。由此，神经梅毒按照病程又分为早期（神经侵入期、无症状、脑膜、脑膜血管梅毒）和晚期神经梅毒（麻痹性痴呆和脊髓痨）。其实，早、晚期神经梅毒在时间上并无明确的划分，对有症状的神经梅毒而言，不同类型常有部分重叠。

在梅毒螺旋体感染后的数周即可初次侵犯中枢神经系统，造成脑脊液的异常（包括白细胞增多、蛋白增多甚至梅毒抗体阳性），而有时则发生在感染数年之后。在二期梅毒这种脑脊液的异常检出率高达40%，但其可以自行消退，亦可产生无症状性一过性梅毒性脑脊膜炎，甚至发展为持续的梅毒性脑脊膜炎。Ghanem回顾既往的研究，将123例无症状神经梅毒的患者根据脑脊液白细胞数、蛋白量和是否抗体阳性分组，其中白细胞数＜10个/ml的发展为有症状神经梅毒的为14.3%，白细胞10～50个/ml且蛋白含量增高的为23%，而白细胞＞50个/ml、蛋白含量明显增高且抗体阳性的则高达72%。

神经梅毒的临床表现多样，早期症状是由于弥漫性脑膜炎所导致的，表现为头痛、畏光、恶心、呕吐、发热和脑神经麻痹，偶有癫痫发作。其中，最常受累的脑神经包括第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ对脑神经。本例患者的首发症状为发作性右眼外侧视野闪光感，考虑是左侧枕叶受累所致。感染梅毒后，3.2%～15%的患者在平均7年后发展为脑膜血管梅毒，其中75%的脑膜血管梅毒是突然发病的，多表现为大脑中动脉及其分支的血栓形成，与其他原因导致的卒中不同的是，有些患者在数月前可以出现头痛、头晕、睡眠障碍和性格行为改变，部分为亚急性病程。

伴随艾滋病的发生及抗生素的不规范应用，近20年神经梅毒的临床表现与既往比较更加不典型，且晚期神经梅毒并不少见。本例患者出现言语欠流利、记忆力及计算力的减退，阿-罗瞳孔，影像学、脑电图和脑脊液的异常，可以诊断为麻痹性痴呆。麻痹性痴呆的发生可以是隐袭的或突然的，早期症状包括头痛、睡眠障碍、遗忘、易激惹及性格行为改变。晚期除了严重的记忆力和判断力下降外，最为显著的是精神行为异常，各种类型的精神症状均可出现，少数患者可以出现癫痫。5%的梅毒感染者平均15～20年后发展为麻痹性痴呆，近期有报告梅毒螺旋体感染后1年半即发展为麻痹性痴呆的病例，其死亡率高达20%，其余亦需长期甚至终身治疗。3%～9%的梅毒感染患者平均20～25年后可以出现脊髓痨，但本院有1例感染数年后即表现为典型的脊髓痨。脊髓痨起病隐袭，75%～90%患者早期出现闪电样疼痛（下肢最多见），后随着病情的发展，感觉性共济失调成为主要症状，且有70%～94%患者出现瞳孔异常。阿-罗瞳孔是由于顶盖前区受累所致，表现为瞳孔小而不规则，调节反射存在，对光反射消失。本例患者入院查体时由于对阿-罗瞳孔的认识不够，未能发现，蒋景文教授查房时第一次查出该患者的瞳孔异常。

神经梅毒的诊断目前仍没有“金标准”，主要靠实验室检查，梅毒感染如未侵入神经系统则脑脊液结果为阴性。2010年美国疾病控制中心（Centers for Disease Control，CDC）治疗指南中提出的诊断标准包括：非螺旋体抗原血清试验阳性；脑脊液白细胞计数（白细胞＞5/mm3）或蛋白测定异常或性病研究实验室试验（VDRL）阳性；无或有神经系统相关症状和体征。并且提出不能仅凭一项试验结果诊断神经梅毒，脑脊液VDRL特异性低但敏感性高，脑脊液荧光密螺旋体抗体吸收试验（fluorescent treponemal antibody absorption test，FAT-ABS）阴性可排除神经梅毒，但两者均有假阳性，尤其是有其他螺旋体感染时。神经梅毒的实验室检查很复杂，主要包括两大类，一是非梅毒螺旋体抗原血清试验，即使用心磷脂、卵磷脂及胆固醇作为抗原的絮状凝集试验，VDRL、血清不加热的反应素试验（unheated serum reagin test，USR）、快速血清反应素试验（RPR）和甲苯胺红不加热血清试验（toluidine red unheated serum test，TRUST）等试验均为此类；二是特异性抗密螺旋体抗体试验，包括FTA-ABS、梅毒螺旋体血凝试验（TPHA）和梅毒螺旋体微量血凝试验（micro hemagglutination-treponema pallidum，MHATP）都是用苍白密螺旋体做抗原；后者的敏感性和特异性均高，尤其是对于晚期梅毒特异性抗密螺旋体抗体试验阳性率高达93%～96%，而非梅毒螺旋体抗原血清试验阳性率仅为61%。

由于神经梅毒的不同病理阶段和累及不同的部位，其影像学表现多种多样，缺乏特异性。Phan等的研究结果，31%的神经梅毒头颅MRI上未见异常，23%呈脑梗死表现，20%在皮质下发现非特异性病变，37%表现为梅毒树胶肿和脑萎缩。本例患者治疗前后共做4次头颅MRI，其中前2次未增强病灶不明显，未对诊断提供帮助，后2次双侧海马、岛叶、丘脑、内囊后肢和下丘脑T2和T2FLAIR高信号，增强T1WI呈轻度强化，MRS颞叶显示高代谢，受累部位支持临床表现。

神经梅毒的临床表现多样，患者往往隐瞒病史，加上医师对本病的认识不足，常用检查无特异改变，导致神经梅毒极易漏诊、误诊。本例患者首诊诊断为脑血管病，即是上述原因所致。因此，对出现不明原因的视觉障碍、头痛、感觉障碍、记忆力减退、行为异常等神经系统损害的患者，应注意除外神经梅毒的可能。

神经梅毒一旦诊断应尽快治疗，目前多采用2010年美国CDC治疗指南提出的方案。青霉素1800万～2400万U/d，每4小时300万～400万U静脉滴注共10～14天，继以240万U苄星青霉素肌内注射每周1次，共3周。替代方案：普鲁卡因青霉素240万U，肌内注射每天1次，丙磺舒500mg每日4次口服，连续10～14天；继以苄星青霉素240万U肌内注射每周1次，共3周。青霉素过敏者，推荐头孢曲松2g每天1次，肌内注射或静脉滴注连续10～14天。值得注意的是，早期治疗过程中药物可以导致梅毒螺旋体大量死亡，有害物质从死亡的梅毒螺旋体内溢出，导致赫氏反应的发生，本例患者甚至发生癫痫大发作。因此，治疗用药应从小剂量开始，前期口服少量激素可以帮助避免赫氏反应的发生。神经梅毒经一次治疗大多不能痊愈，需要随访检查脑脊液，指南提出治疗后每6个月进行脑脊液检查评价疗效，若细胞数无下降则需重复治疗，直至脑脊液细胞数完全正常。

来源：《神经系统疑难病例诊断剖析》
参编：刘银红
页码：46-50
出版：人民卫生出版社