【病例资料】
患者，男性，61岁。因“双眼视物模糊半年，加重2周”于2008年12月19日收入院。

现病史：患者半年前无诱因出现视物模糊，眼前有雾感，不伴有双眼疼痛。无发热、头痛，无视物成双及眼睑下垂，自贴眼贴无明显改善，能坚持上班，未予诊治。2周前症状加重，只能看清大体轮廓，生活需要家人照顾。1周前就诊眼科门诊，查眼压正常，眼底视乳头边界清楚、色淡，考虑双眼视神经萎缩，建议神经内科诊治。遂以“视神经萎缩待查”收入北京医院神经内科。

既往史：无特殊药物服用史，无毒物接触史。

个人史：吸烟40支/日×30年，已戒2周；饮酒1斤/日× 20年，已戒2年。否认冶游史。

家族史：无特殊。

入院查体：T 36.9℃，神志清楚，言语流利。记忆力、计算力、定向力正常。视力左眼30cm数指，右眼50cm数指。双侧瞳孔等大，直径4mm，对光反应及调节反射均存在。双眼球各方向运动自如，无眼震及复视，听力粗测正常，余脑神经（−）。四肢肌力、肌张力正常，腱反射对称引出，双侧病理征（−）。深浅感觉及共济运动正常。颈稍抵抗，颏胸距一指，Kernig征可疑阳性。

辅助检查：

2008年12月11日头颅MRI：脑白质脱髓鞘；双侧视神经较细。

2008年12月11日诱发电位：VEP示双眼P100潜伏期延长，波幅低。BAEP正常。SEP左上肢（右N20）波幅偏低，右下肢（左P40）较左下肢延长（双侧差值偏大），双下肢波幅低。

【入院诊断】
双侧视神经萎缩原因待查

多发性硬化？

【入院后诊治】
血、尿、便常规正常。血生化、血沉、自身免疫全套及肿瘤标志物均在正常范围。血清梅毒、丙肝、艾滋病抗体均（−）。

入院后给予大剂量B族维生素类营养神经治疗，视力无改善。眼科会诊查视力VOD 0.05，VOS 1尺指数（1米=3尺）。双角膜清，前房（−）。双眼底见视乳头边界清，色苍白，C/D = 0.7，凹陷深，可见筛板。

2008年12月24日腰穿：脑脊液（CSF）压力200mmH2O，无色透明，WBC 210/mm3，单核59%，多核41%，RBC 35/mm3，蛋白77.9mg/dl（15～45mg/dl），糖3.5mmol/L（同期血糖9.36mmol/L），氯化物正常。CSF寡克隆区带阳性，CSF 24h IgG鞘内合成率增加。病理可见多量淋巴细胞，未见肿瘤细胞。

【蒋景文教授初次查房】
（2008年12月26日）

病史特点：①老年男性，慢性病程。②主要表现为进行性双眼视力下降；查体双侧瞳孔对光反应及调节反射均存在，眼底双眼视神经萎缩。脑膜刺激征可疑阳性。③头颅MRI显示脑白质脱髓鞘，双侧视神经较细。VEP：双眼P100潜伏期延长，波幅低。④脑脊液压力轻度升高，白细胞升高（210/mm3），单核59%，蛋白轻度升高（77.9mg/dl），糖略低于正常（脑脊液糖为血糖的37%）。病理检查未见肿瘤细胞。脑脊液寡克隆区带阳性。

定位诊断：双侧视神经，脑膜。

定性诊断：慢性脑膜炎性质待定。

病情分析：①该例慢性起病，进行性双眼视力下降，脑膜刺激征可疑阳性，脑脊液白细胞及蛋白升高、糖偏低，MRI未见明确脑实质损害，首先考虑为慢性脑膜炎。脑脊液白细胞数210/mm3不支持炎性脱鞘性疾病。②慢性脑膜炎病因可有感染性和非感染性。感染性中常见有结核、梅毒、莱姆病、隐球菌性等；非感染性中常见结节病、白塞病及其他系统性自身免疫病等。

下一步检查：①做头颅MRI增强；②复查腰穿，CSF查梅毒及莱姆病抗体、脑脊液病理；③查血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）。

【进一步诊治】

查血ACE正常，多次查血梅毒抗体均阴性。2008年12月30日复查腰穿，压力175mmH2O，无色透明，WBC 250/mm3，单核77%，多核23%，RBC 10/mm3，蛋白87.3mg/dl，糖2.6mmol/L（同期血糖6.91mmol/L），氯化物117mmol/L（120～130mmol/L）。脑脊液墨汁染色（−）、囊虫IgG抗体（−）、弓形虫IgM抗体（−）。脑脊液标本送柏林医学诊断检验中心查梅毒及莱姆抗体。

2008年12月31日行头颅MRI增强扫描显示双侧颞叶前部脑膜轻度增厚及强化（图10-1）。

图10-1 2008年12月31日头颅MRI：T1WI增强显示双侧颞叶前部脑膜轻度增厚及强化（箭头）

（A）轴位；（B、C）矢状位

【蒋景文教授再次查房】
（2008年12月31日）

头颅MRI增强后可见双侧颞叶前部存在脑膜增厚及强化。患者脑脊液异常较明显，而临床脑膜炎的症状较轻，因此有梅毒的可能，建议试用青霉素试验性治疗，并动态观察脑脊液变化。

自2008年12月31日开始青霉素试验性治疗，定期复查脑脊液变化见表10-1。

表10-1 抗生素治疗期间的脑脊液变化

抗生素治疗过程中，2009年2月11日柏林医学检验报告回报（2008年12月30日的标本）：脑脊液梅毒螺旋体凝集试验（treponema pallidum hemagglutination，TPHA）1∶8 388 608，血清TPHA 1∶655 360，ITPA指数482（0.5～2.0）；Reiber曲线中显示有极其明显的IgG和IgM鞘内合成，提示特异性梅毒螺旋抗体合成。2月13日血清梅毒快速血清反应素试验（rapid plasma regain，RPR）呈阳性1∶32。2月16日眼底造影：早期双眼视乳头低荧光，各象限多个淡荧光，晚期双眼视乳头边缘高荧光，印象为双眼梅毒视网膜病变。

住院期间共应用青霉素3个疗程，头孢曲松1个疗程，患者视力无明显好转。考虑到脑脊液蛋白细胞已接近正常，于2009年3月9日出院。嘱6个月后门诊复查脑脊液，如蛋白细胞较前又升高，则继续抗梅毒治疗。

【随访】
出院后半年门诊复查，双眼仅有光感不见手动。复查脑脊液WBC 1/mm3，蛋白40.2mg/dl；脑脊液RPR弱阳性1∶16；血RPR阳性1∶32。

2009年9月22日至10月10日入住北京医院皮肤科，再次用青霉素800万一日3次×14天、苄星青霉素240万U肌注每周1次× 3周，视力仍无改善。出院后继续长效青霉素治疗。第3、6个月复查血RPR 1∶16；第9、12个月复查血RPR转阴；第18个月复查血RPR弱阳1∶8，再次入住皮肤科重复治疗，此后未再复查。

2013年3月随诊，双眼视力仅存光感，无其他新的症状出现。
【最终诊断】
梅毒性视神经萎缩（syphilitic optic atrophy）

【讨论】
视神经病变的病因广泛，包括中毒或代谢性（烟酒、营养不良及特殊药物等）、压迫性、炎性脱鞘性、感染性、血管病性及遗传性等。该患者既往虽有酗酒及大量吸烟史，但酗酒已戒除2年，且大剂量B族维生素治疗视力无改善；既往无乙胺丁醇、氯霉素等特殊药物服用史；MRI未见占位及颅内脱髓鞘性病变；起病方式不支持血管性；发病年龄及缺乏家族史不支持Leber遗传性视神经病。入院后的脑脊液检查发现白细胞及蛋白升高，结合临床表现，总体上提示该例患者存在慢性脑膜炎。

慢性脑膜炎是一种亚急性或隐匿起病伴脑脊液持续异常至少1个月的脑膜炎症，临床上相对少见。临床表现可有头痛、轻度颈强直、低热，随病情进展有可能出现神经系统局灶体征（表现为脑膜脑炎）。脑神经异常并不少见，也可见神经根痛。脑脊液改变不典型，常见脑脊液淋巴细胞增多伴蛋白升高，亦可见混合或中性粒细胞的反应，糖可正常或降低。多数患者影像表现或正常，或有脑室扩大、脑膜增强等一些非特异性发现。机体的免疫状态会影响临床病程和脑脊液改变，如免疫缺陷患者更倾向于急性起病，脑脊液更趋于正常。因此对于慢性脑膜炎患者应常规查是否有AIDS或潜在的免疫缺陷性疾病。

慢性脑膜炎的病因大体上可分为感染性和非感染性，需要鉴别的诊断涵盖很广，因此诊断常常比较困难。

感染性因素包括细菌性（结核、梅毒、伯氏疏螺旋体、钩端螺旋体、布氏杆菌、李斯特菌、链球菌性心内膜炎致感染性微栓塞、脑膜旁局灶感染等），真菌性（新型隐球菌、念珠菌、曲霉菌等），病毒性（巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒、EB病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒等），寄生虫（弓形虫、阿米巴、囊虫、广州管圆线虫等）等。上述因素的易感性与机体的免疫状态相关：在免疫正常的患者中结核、梅毒、伯氏疏螺旋体等较常见；而在免疫缺陷的患者如应用免疫抑制剂、器官移植后及AIDS等中，隐球菌、弓形虫、巨细胞病毒等相对更常见。

非感染性因素中包括自身免疫/血管炎性疾病（结节病、白塞病、Wegener肉芽肿、干燥综合征、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、系统性红斑狼疮（SLE）、激素反应性脑病、原发性中枢神经系统血管炎等），恶性脑膜炎（脑膜癌病、淋巴瘤、白血病等），药物性（非甾体消炎药、甲氧苄啶、磺胺类、环丙沙星、甲硝唑、硫唑嘌呤、别嘌醇、卡马西平、丙种球蛋白等）以及特发性肥厚性硬脑膜炎等。

慢性脑膜炎的病因诊断必须结合详细的病史、全面的体格检查、神经影像及实验室检查。

病史中要注意有无结核病史或接触史、冶游史或静脉药物滥用史（HIV、梅毒）、蜱叮咬或慢性游走性红斑史（伯氏疏螺旋体）、免疫缺陷性疾病史（隐球菌）、接触牛羊猪病畜或未经巴氏杀菌的牛奶（布氏杆菌）、绦虫或食用生猪肉史（囊虫）、药物接触史等。

体格检查包括神经系统及全身的检查。脑神经受累是基底部脑膜炎（结核、隐球菌、莱姆病、梅毒、Wegener肉芽肿等）的突出特征，其中面神经受累多见于莱姆病和结节病；根性痛可见于莱姆病、脊柱结核及脑膜癌病；脊髓症状多见于结核、梅毒；肉芽肿可见于结核、隐球菌、曲霉菌及弓形虫等；脑缺血灶可见于结核、心内膜炎、隐球菌及梅毒等。全身检查对诊断也有提示：口腔和外阴溃疡提示白塞病；皮肤红斑可见于SLE、莱姆病；结节性红斑可见于结节病；皮肤损害还可见于HIV、水痘-带状疱疹、EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等；葡萄膜炎可见于白塞病、梅毒、Vogt-Koyanagi-Harada综合征及结节病等；关节炎可见于莱姆病、布氏杆菌病及白塞病等；淋巴结病及肝脾大可见于结核、布氏杆菌病及结节病等。

辅助检查相应地针对以上可能的病因进行。血液学检查包括血常规、血沉、自身抗体类、微生物血清学（梅毒、莱姆、HIV等）、血清ACE、血培养等；脑脊液检查包括常规生化、微生物检查（革兰氏染色、抗酸染色、墨汁染色）及培养、梅毒特异性试验、莱姆及弓形虫抗体、隐球菌抗原、结核及单纯疱疹病毒的PCR、ACE、脑脊液细胞学等；影像学检查可做头颅MRI及增强（必要时的脊柱MRI）、胸部X线或CT、怀疑系统性疾病时的淋巴结/皮肤/肌肉的活检、必要时部分病例可行脑膜活检。

该例脑脊液TPHA阳性最终明确了神经梅毒的病因诊断。神经梅毒是由苍白密螺旋体感染人体，出现大脑、脑膜或脊髓损害的一组临床综合征。症状性神经梅毒多发生在三期，但也可出现在感染的早期阶段。最初的神经梅毒感染形式是脑膜炎，通常是无症状性的，只能通过腰穿发现。个别较严重可导致脑神经麻痹、癫痫、卒中及颅内压增高。脑膜炎可以持续为无症状状态，最终几年后可能会导致脑实质性损害。因此无症状性神经梅毒是神经梅毒最重要的形式，如果及早行腰穿CSF检查发现并充分治疗，症状性的神经梅毒会在多数情况下可得到预防。

所有形式的神经梅毒都自脑膜炎开始，早期为脑膜炎和脑膜血管梅毒；晚一些的是血管梅毒（1～12年），随后是麻痹性痴呆、脊髓痨、视神经萎缩及脊膜脊髓炎。它们均共同起源于脑膜炎，因此通常会有两种或多种形式共存。

CSF是神经梅毒活动性感染的敏感指标，其异常包括：①细胞数增多达100/mm3或更多，多数为淋巴细胞；（在AIDS患者中细胞数可能会低）；②蛋白升高40～200mg/dl；③IgG升高，常伴有寡克隆区带；④血清学试验阳性。糖含量一般正常，亦有报道约半数中有下降。需要注意的是在AIDS、白细胞减少或T细胞缺陷的患者中，脑脊液可以几乎没有细胞反应。如果治疗后CSF的细胞和蛋白恢复正常（血清学常常仍保持阳性），临床症状也几乎总会停止。而细胞和蛋白的再次升高常常先于或伴随临床的复发。

梅毒性眼病可出现于梅毒感染的任何阶段，常出现在二期或三期。梅毒可侵犯眼部的任何结构，其中以葡萄膜炎（尤其是后葡萄膜炎）最常见，占梅毒性眼病的5%～25%。后葡萄膜炎可累及脉络膜、视网膜而表现脉络膜视网膜炎和视神经网膜炎等。通常不伴有疼痛，可以无症状，亦可导致严重视力丧失。因二期梅毒时脑膜可能受累，在葡萄膜炎的患者中行脑脊液检查是合理的。

梅毒性视神经病常见于二期和晚期梅毒，可表现为视神经周围炎（通常无症状）和前部及球后视神经炎（伴有进行性视力下降和晚期视神经萎缩）。前部视神经炎视乳头有水肿，而球后视神经炎视乳头正常。梅毒性视神经炎与脱髓鞘性疾病的鉴别在于前者常伴有葡萄膜炎和玻璃体炎。及时充分的治疗可使梅毒性视神经炎的视力预后良好。

梅毒引起的视神经萎缩可以是神经梅毒的一个孤立表现，也可以是脊髓痨或麻痹性痴呆的一种表现。梅毒性脑膜炎倾向于侵犯颅底部的脑膜，可累及颅底的脑神经包括视神经。梅毒性视神经萎缩的病理改变包括视神经周围的脑膜炎，软脑膜下胶质增生和纤维化替代了退化的视神经纤维，个别情况下可见血管损害导致视神经中心梗死。眼底可见原发性视神经萎缩，还可出现葡萄膜炎。先是单眼受损，再累及对侧，呈进行性视力减退，最后导致失明。如果单眼严重损害，另一只眼的视力通常可以保全；如果双眼视力严重减退则预后较差。个别病例即使CSF转阴，视力损害仍可能进展。

本例患者伴有脑脊液改变和脑膜增强，考虑视神经萎缩主要与梅毒慢性脑膜炎有关。因视力下降过程缓慢来诊较晚，治疗后脑脊液虽转阴但视力损害仍然进展。如能在视力减退早期来诊并及时诊断，在不可逆的视神经萎缩和神经节细胞变性之前给予充分治疗，有望能得到更好的预后。

来源：《神经系统疑难病例诊断剖析》
作者：刘银红
页码：50-56
出版：人民卫生出版社