【病例资料】
患者，男性，52岁。因“进行性全身不自主运动伴记忆力减退10年余”于2012年7月4日来北京医院门诊。

现病史：患者10年前无明显诱因出现右肩部不自主耸动，以后左肩及双上肢不自主伸屈动作，右手频繁抹脸，活动后加重。逐渐出现下肢不自主伸屈，躯干和头部不自主扭转样动作，并出现耸肩、挤眉弄眼和频繁噘嘴等动作，舞蹈样动作多变，幅度逐渐增大，取物需试几次才能完成。走路及坐位时双上肢需交叉于胸前不自主动作方可减轻，行走时跳跃式步态，因平衡差经常跌倒。讲话逐渐含糊不清，无饮水呛咳。上述症状活动时加重，静卧减轻，睡眠时动作减少，但仍出现不自主抽动。10年来记忆力逐渐减退，近1年加重，交代的事需家属事先写好才能记住。发病以来情绪不稳、易怒、脾气差、经常无故发火，无明显情绪低落，无幻觉。目前仍能独立行走。饭量较大但体重有下降，大小便正常。无发热。

既往史：健康，无高血压及糖尿病，无烟酒嗜好。

家族史：家族中未发现类似疾病患者，母亲32岁时死于肺结核（死前无类似舞蹈症状），父亲70岁死于糖尿病。近亲中有两个舅舅、两个姑姑和两个姐姐，这些亲属本人及下一代均健在，无类似症状。

神经系统查体：神志清楚，构音欠清。接触良好，有礼节，时间定向力差，地点定向力好，记忆力及计算力差。双侧瞳孔等大，对光反射灵敏，双侧眼球运动不受限，面纹对称，伸舌居中。面肌可见不自主抽动，频繁眨眼、噘嘴，颈部有不自主扭转。四肢肌力、肌张力正常，腱反射对称活跃，双侧病理征阳性。深浅感觉无异常。坐位时四肢均见频繁舞蹈样动作，共济运动完成尚可。走路呈跳跃式步态，步基正常。

辅助检查：血常规及血生化正常。

2009年12月8日头颅CT：脑室系统轻度扩张，额顶叶脑沟裂略增宽，余未见异常。

2012年7月6日头颅MRI（地西泮镇静后）：脑室系统扩张，以双侧脑室前角为明显，双侧尾状核头部萎缩，各脑沟、脑池明显加深、增宽，脑实质区未见异常信号影，提示中重度脑萎缩。

（图26-1）

神经心理检查：简易精神状态检查量表（MMSE）16分，提示中度痴呆。汉密尔顿抑郁量表（HAMD）6分（正常<7分），汉密尔顿焦虑量表（HAMA）4分（正常< 7分），提示没有抑郁和焦虑症状。临床记忆量表（MQ）35分（< 69分为很差）。日常生活能力量表（ADL）24分，为轻度异常。

图26-1 2012年7月6日头颅MRI：（A）FLAIR显示双侧尾状核头部萎缩，（B）T1WI显示双侧脑室前角明显扩大

【蒋景文教授初次会诊】
（2012年7月9日）

病史特点：①中年男性，隐袭起病，逐渐进展。②进行性全身不自主运动10年余，开始症状在右肩部，逐渐累及左肩、双上肢及双下肢，表现为不自主伸屈，扭转样动作，伴耸肩、挤眉弄眼和频繁噘嘴，记忆力逐年减退，情绪控制差。无家族史。③查体：讲话含糊不清，记忆力及计算力差；面部可见不自主抽动，频繁眨眼、噘嘴，颈部有不自主扭转，四肢肌力、肌张力正常，腱反射对称，双侧病理征阳性。安静状态下全身可见频繁舞蹈样动作，行走呈跳跃式步态。④影像学提示脑萎缩改变，神经心理检查显示认知功能明显减退。

定位诊断：四肢多动，呈舞蹈样动作，查体肌张力正常，共济运动完成尚可，定位于锥体外系，壳核受累为主；记忆力及计算力障碍，情绪不稳，定位于双侧半球高级皮质，额颞叶受累为主；双侧病理征阳性定位于双侧皮质脊髓束受累。

定性诊断：亨廷顿舞蹈病（Huntington chorea）？

病情分析：中年男性，慢性病程，主要表现为舞蹈样不自主运动，伴认知功能减退，查体有皮质、基底节、锥体束受累证据，血生化及血常规均未见异常，影像学检查提示全脑萎缩表现，首先考虑亨廷顿舞蹈病。该病为常染色体显性遗传，大多有阳性家族史，但也有少数散发病例。因本例患者无家族史，还应排除引起舞蹈手足徐动症状的其他疾病如神经棘红细胞增多症和肝豆状核变性等。神经棘红细胞增多症多在15～30岁发病，有较轻的舞蹈样动作和口面部运动障碍，常合并有周围神经病，不会伴有痴呆，血涂片有棘红细胞增多。肝豆状核变性为常染色体隐袭遗传，发病年龄较轻，主要表现锥体外系功能障碍，常伴有皮质受累，血清铜和铜蓝蛋白水平降低，角膜可见K-F环，头颅MRI可见基底节区异常信号影，中脑、脑桥、丘脑及小脑也可受累。

为明确诊断，下一步查外周血涂片查棘红细胞数量，可多查几次。化验血清铜及铜蓝蛋白，眼科检查有无K-F环。建议做亨廷顿基因检查。

【进一步检查】
2012年7月9日和10日两次化验外周血均未见棘红细胞。眼科检查角膜K-F环阴性，血清铜和铜蓝蛋白检查在正常范围。

7月10日分子遗传学检测结果：检测到Huntington（Htt）基因第1外显子的三核苷酸重复序列（CAG）重复数增多，其中一个为17次，属正常范围，另一个为44次，符合亨廷顿舞蹈病。

【蒋景文教授再次会诊】
（2012年8月6日）

根据以上化验结果，可以排除神经棘红细胞增多症及肝豆状核变性。HD是常染色体显性遗传性疾病，目前通过检测Htt基因核苷酸重复序列CAG的重复次数可以帮助诊断，当CAG重复数超过40次可明确诊断HD。此患者基因检测CAG重复数有一个为44，支持HD诊断。CAG重复数越高，发病年龄越早。

【最终诊断】
亨廷顿舞蹈病（Huntington chorea）

又称亨廷顿病（Huntington disease，HD）

【讨论】

亨廷顿舞蹈病，又称亨廷顿病（HD）或慢性进行性舞蹈病，为常染色体显性遗传。早在1832年人们已认识到舞蹈病是一种遗传性疾病，1872年美国医师George Huntington因对该病进行了系统描述而得此病名。此后对该病的研究和认识不断深入，1993年确定了该病的基因突变位点，20世纪90年代后期成功制作了转基因鼠动物模型。尽管如此，HD的发病机制及有效的治疗方法仍有待进一步研究。

目前认为HD是由于蛋白质多聚谷氨酰胺（胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤，CAG）延长引起的9种神经退行性疾病之一。1993年发现HD的发病是由于4p16.3位点的Htt基因IT15（interesting transcript 15，IT15）突变所致，其基因产物为CAG三核苷酸重复扩增产生Htt蛋白。正常人CAG长度小于35个重复序列，HD为36～50个之间，Htt蛋白存在于细胞质中，与细胞内的物质转运及转录调控有关，过度产生可导致神经细胞内淀粉样物质生成增加，形成包涵体或聚集体。Htt蛋白可导致线粒体功能失衡、自由基损伤，钙转运失调，引起氧化应激及兴奋性毒性，能量代谢障碍，导致细胞死亡。

根据发病年龄，HD可分为青年型（20岁前发病）和成年型，有遗传早现特点，尤其父系遗传。临床亦偶见散发病例。（CAG）n长度与发病年龄有相关性，延长的长度越长发病年龄越早，青少年发病者多大于50个，且多来自父亲遗传。神经系统不同部位组织CAG重复数有差异，基底节、大脑皮质最多，故症状最重，其他部位少故受累轻。

HD的病理改变为特异性局限于脑部的神经变性，表现为具有高度选择性的纹状体和大脑皮质神经元脱失，脑萎缩，以尾状核和壳核受累最重，广泛神经元缺失和胶质细胞增生，皮质主要是额叶第3、4层神经细胞缺失，其他一些部位包括苍白球、黑质、丘脑底核、小脑、丘脑也可轻度受累。生化方面：γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）合成酶谷氨酰脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）活力减低致GABA合成减少，胆碱乙酰转移酶降低至乙酰胆碱合成减少，多巴胺含量正常或轻度增高，导致肌张力降低，动作增多。其他神经递质如P物质、脑啡肽等亦可见减少。

HD为全球性疾病，各种族均有发病，其中欧洲和北美发病率最高，为4～8/10万，中国、日本和非洲人群发病率最低，为0.38/10万。但近年发现在南部非洲局部地区黑种人发病率可高达15/10万，与特殊种族存在易感基因有关。男女发病率大致相仿。任何年龄均可发病，5%～10%为青少年发病，10%老年发病，起病隐袭，进行性加重，通常在起病后15～20年死亡。

HD三联征为舞蹈、认知障碍及精神症状。临床大致可分三个阶段：①早期主要表现为协调能力改变及轻微不自主运动，四肢笨拙，震颤，精细动作差，平衡障碍，思考能力下降，回忆受损，复杂事情处理能力下降，患者常缺乏认识。②中期以舞蹈样动作为主，伴有自主运动障碍，吞咽困难及发音困难，消瘦（过度运动可能有关），程序记忆、视空间记忆及计算力受损，回忆受损明显，执行功能下降，为皮质下痴呆，无失语、失认，且伴有情绪抑郁、易激惹和人格改变。③晚期为严重舞蹈症状，甚至强直少动或丧失躯体运动功能，锥体系损害，伴痴呆，多出现失语、失认等皮质性痴呆，但仍保留一定的理解能力。患者多卧床，恶病质，可见核上性眼肌麻痹。青少年起病者病情进展快，多为父系遗传，构音障碍早于运动障碍，肌张力障碍多为强直样表现，舞蹈样动作不明显，伴精神衰退及行为异常，可出现癫痫和共济失调，称为Westphal变异型。

影像学检查无特异性，有症状者多为皮质及尾状核萎缩，脑室扩大。

有阳性家族史及典型症状的HD诊断并不困难，但无家族史，且症状不典型的病例诊断有一定困难，目前可通过基因检测确诊，同时需排除其他锥体外系疾病。确诊必须存在运动障碍，认知障碍和精神症状不是必须的，如存在明显的认知和精神改变而缺乏运动症状不能确诊。应用PCR法可以检测IT5基因中CAG重复拷贝数。正常人，Htt基因包含的CAG重复数不超过26次，27～35次被称为中间突变，带有中间突变的人不会发病，但可能出生CAG重复数异常的子女。CAG重复数达到或超过36次可引起HD，其中36～39次为不完全外显等位基因，40次以上为全突变等位基因，因此，大于40次可明确诊断为HD。基因检测还可发现临床前病例，亦可作为产前诊断方法。本例患者病史10年，认知障碍和精神症状的临床表现都不是很重，且无家族史，但通过基因检测后发现Htt基因第1外显子的CAG重复数为44次，因此HD诊断明确，可能为散发型。

鉴别诊断：可疑HD患者如基因检测阴性，应积极寻找其他原因，尤其可治性疾病。散发病例首先应与神经棘红细胞增多症鉴别，该病与HD有相似的运动症状和认知、精神症状，起病年龄多为20～30岁，为常染色体显性遗传或隐性遗传。以舌肌、唇肌、咀嚼肌的不自主动作为核心症状，影响讲话及进食，常见突然咬破舌尖和口唇，故口面自残明显。上肢粗大舞蹈动作，伴轻度智能下降精神症状，偶伴癫痫发作、周围神经病及肌萎缩等。在相差显微镜或电镜下可见外周血胞质呈不同形状突出的异常棘红细胞可确诊。两性遗传性舞蹈病，为常染色体显性或隐性遗传，儿童早期出现舞蹈样动作，成年时不进展，不伴痴呆。还应与风湿性舞蹈病、肝豆状核变性和齿状核红核路易体萎缩、药物中毒、迟发性运动障碍等鉴别。

治疗主要包括病因治疗及对症治疗。

病因治疗目前处于动物研究阶段，主要为针对蛋白质错误折叠可能采取的治疗措施，从Htt聚集体和核内包涵体形成和清除以及抑制Htt剪切活性方面寻找药物作用的靶点。已报道的相关药物有：刚果红、苯并噻唑类衍生物及多聚谷氨酰胺的特异单克隆抗体，均可抑制Htt聚集体的形成，促进其清除，减低Htt的毒性，用于Htt转基因小鼠可延长其生存期，减轻运动失调症状。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂：米诺环素、辅酶Q10均有细胞保护作用，可延缓转基因鼠病情进展。自噬激活剂：限制高糖高蛋白食物的摄入可提高机体细胞自噬水平，从而提高自噬对Htt蛋白的清除，自噬作用很有可能成为治疗HD的新靶点。

对症治疗：①多巴胺D2受体阻断剂：氟哌啶醇、氯丙嗪和硫必利等均可选用，应自小剂量开始，逐渐加量，并注意锥体外系副作用。②耗竭神经末梢多巴胺药物：利血平、丁苯那嗪等。③增加中枢GABA能含量的药物：异烟肼。④增加胆碱能神经传递的药物：水杨酸毒扁豆碱、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。⑤其他：安定类镇静剂、左旋多巴、金刚烷胺对减轻震颤及晚期肌张力过高可能有帮助。

总之，本病目前尚无法治愈，后代应接受遗传咨询，可用基因检测进行症状前和产前诊断。

来源：《神经系统疑难病例诊断剖析》
作者：刘银红
页码：137-141
出版：人民卫生出版社