【病例资料】
患者，女性，20岁。因“智能减退、左侧肢体僵硬20个月、左上肢震颤及抽搐发作10个月，加重伴右侧肢体僵硬和震颤4个月”于2004年8月25日收入院。

现病史：患者自2003年初学习成绩开始下降，之后逐渐出现左侧肢体僵硬、活动不灵。2003年11月出现左上肢震颤及流涎。2003年11月19日突发双眼上翻、四肢抽搐伴意识丧失3次，每次持续约2分钟。2003年12月22日于当地做头颅MRI显示脑桥、中脑、双侧基底节、右额叶可见异常信号，右额叶可见囊性病变。诊断考虑“癫痫、胶质瘤可能”，因诊断不清来北京某医院就诊。2003年12月26日做头颅CT显示右额叶大片低密度灶。头颅MRI及增强显示右额叶囊性病变及大片白质区异常信号；增强扫描显示右额叶囊性病变部分呈条索状强化。考虑“脑囊虫病可能”，给予驱虫、皮质类固醇、降颅压等治疗，症状有所改善。2004年4月左上肢震颤及左侧肢体僵硬加重，行走困难，右侧肢体也开始出现僵硬和震颤。为进一步诊治收入北京医院神经外科。

既往史：无特殊。

家族史：否认家族遗传病史。

入院查体：神志清楚，言语困难。双侧瞳孔等大，光反应存在，双眼球各方向运动充分，口唇不能闭合，伸舌不完全。颈项强直，转头困难。四肢肌张力均增高伴震颤，左侧明显。左手屈曲呈钩状，肌力检查配合差。双侧腱反射对称引出，双侧病理征阴性。

辅助检查（外院）：

2003年12月26日头颅CT平扫：右额叶大片低密度灶。

2003年12月26日头颅MRI及增强：右额叶囊性病变及大片白质区异常T1WI低信号、T2WI高信号，T1增强扫描显示右额叶囊性病变及大片白质区异常低信号，部分呈条索状强化。

【入院诊断】
继发性癫痫，颅内病变性质待查。

【入院后诊治】
血、尿、便常规正常，血生化正常。脑脊液压力、常规及生化正常。24小时动态脑电图：右颞、顶及左额慢波多于对侧。

2004年9月1日神经外科行右侧大脑半球病变区活检术。术后病理回报：只见少量脑组织有微囊改变，脱髓鞘变性，胶质细胞增生；可见少数阿尔茨海默病Ⅱ型细胞，髓鞘染色显示髓鞘染色不均匀变浅或脱失；未见肿瘤细胞和囊虫；病变符合脱髓鞘性病变。

神经内科会诊后以“脱髓鞘病变待查”于9月23日转入神内病房。9月30日查体时发现双侧角膜环状黄色色素沉着，进一步查血铜蓝蛋白2.95mg/dl（21～53mg/dl）明显降低，24小时尿铜701.4µg（<100µg）明显升高。腹部B超：弥漫性肝损害，门脉扩张，胆囊结石。

2004年10月11日拟开始用青霉胺治疗，因出现严重泌尿系感染伴腹胀呕吐及癫痫再发而暂缓，给予对症治疗。10月18日复查头颅MRI：脑干、桥小脑脚、双侧基底节区、双侧放射冠及半卵圆中心和外囊区可见片状异常信号，TIWI稍低信号，T2WI、T2FLAIR、DWI呈高信号；右额叶可见囊性异常信号T2WI呈高信号、T1WI及DWI呈低信号，与脑脊液相似（图25-1）。与入院前MRI片比较有进展。

图25-1 2004年10月18日头颅MRI：（A-D）T2WI像显示：（A）中脑斑片状稍高信号影，边界模糊；（B）中脑“熊猫脸”征；（C）双侧丘脑及豆状核对称性高信号；（D）双侧壳核对称性条状高信号

【蒋景文教授查房】
（2004年10月20日）

病史特点：①青年女性，隐匿起病。②主要表现进行性智能减退、肢体僵硬、震颤及癫痫发作。③查体：智能下降，张口流涎，构音困难。K-F环存在，颈肌及四肢肌张力高伴震颤，左侧为重，左手屈曲呈钩状，有肢体扭转痉挛，不能自行行走，双侧病理征阴性。④头颅MRI：脑干、桥小脑脚、双侧基底节区、双侧放射冠及半卵圆中心和外囊区可见片状异常信号，右额叶可见囊性异常信号。⑤血铜蓝蛋白明显降低，24小时尿铜明显升高。

定位诊断：右额叶、双侧基底节区、脑干。

定性诊断：Wilson病（Wilson disease，WD，又称肝豆状核变性）。

病情分析：①青年女性，隐匿起病，以强直震颤等锥体外系的症状体征为主要表现，年轻人出现的任何形式锥体外系表现都要想到与WD相鉴别。②发病后首次影像学检查可见铜代谢障碍的典型脑损害改变—双侧基底节、丘脑、中脑及脑桥等部位多发的异常信号，提示WD的可能。③对怀疑WD者，如肉眼不能肯定有K-F环，可进行裂隙灯下检查K-F环，阳性者可初步诊断（神经系统损害的Wilson病K-F环阳性率可达98%～99%）。因K-F环有少数假阳性，也有假阴性，进一步做铜代谢检查可确诊。④癫痫发作相比锥体外系症状少见，此例可能与额叶灰白质病变有关，可以作为WD的首发症状。⑤如此明显的多发灰质病变（额叶皮质及基底节），诊断可以排除脱髓鞘病变。⑥治疗：继续减少铜摄入、增加铜排泄。注意青霉胺治疗早期可有神经系统症状加重现象，宜从小剂量开始，逐渐加量。

图25-1（续）（E-H）显示右额叶皮质及皮质下可见囊变影，周围白质呈T1WI低信号，T2WI高信号，局部皮质萎缩变薄。其中（E）T1WI、（F）T2WI、（G）T2 FLAIR、（H）T1WI矢状位

【治疗】
2004年10月20日开始青霉胺125mg一日2次、硫酸锌25mg一日3次治疗。1周后患者肌强直、扭转痉挛等锥体外系症状加重，加用巴氯芬和地西泮对症处理后好转，在家人陪护下可下床活动。治疗2周后复测24小时尿铜为410µg较前下降，遂将青霉胺增加至125mg一日3次。加量后患者持续出现夜间烦躁，神经体征无明显变化，对症处理效果不佳，将青霉胺减量至125mg一日2次后夜间烦躁症状好转。

2004年11月29日患者出院，继续口服青霉胺、硫酸锌、巴氯芬及地西泮等药物。

【随访】
患者出院后又到安徽中医学院神经病学研究所附属医院进行了为期4年的排铜治疗，而后长期服用青霉胺、美多巴、氯硝西泮等药物。

2013年3月随访癫痫未再发作，其他症状较前均有改善，可自行进食及下地行走，震颤已消失，左侧肢体肌张力仍高，但生活可以自理。

【最终诊断】
Wilson病（Wilson disease，WD）
又称肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）

【讨论】
WD是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病（阳性家族史25%～50%）。人群发病率（0.5～3）/10万。WD是由于ATP7B基因（染色体13q14.3）突变导致铜运送的P型ATP酶功能减弱或丧失，导致铜的胆道排出障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜K-F环等。由于其症状复杂多样，容易发生误诊。

本例因病理所见曾一度误诊为脱髓鞘性疾病。追溯最早Frerichs（1861）、Westphal（1883）和Strümpell（1898）等曾报道有家族史的一组病例：临床与多发性硬化相似，但尸检却无中枢神经系统特征性的硬化斑，而命名为“假性硬化症”。1912年Wilson K在《脑》杂志发表《进行性豆状核变性合并肝硬化的一种家族性神经系统病变》一文，详细描述了12例的临床及病理特征并命名为“进行性豆状核变性”。1921年，Hall汇集了68例文献资料，确证上述两类疾病实质为同一疾病，定名为“肝豆状核变性”或“Westphal-Strümpell假性硬化症”。

Wilson最初描述了豆状核的软化（壳核最明显），但目前认识到WD的神经系统受累较广泛，还包括丘脑、丘脑底核、脑干及额叶皮质等。进展的病例在壳核和额叶可见空洞和囊腔形成。大脑皮质和皮质下白质可见海绵样变性（尤其在额叶）。病理可见神经元脱失、含色素和脂质的巨噬细胞、胶质细胞增生等。

临床分型主要分为肝型和脑型，平均发病年龄肝型为11.4～15.5岁，脑型为18.9～20.2岁。脑型的主要症状包括帕金森综合征、运动障碍、口-下颌肌张力障碍及精神症状。其他如头痛、睡眠障碍、抽动-秽语综合征及自主神经障碍等均有报道。但病理征、括约肌功能障碍、感觉异常及肌萎缩少见。

脑型WD中构音障碍最常见（85%～97%），表现为发音困难、声音低、含糊不清、语调不连贯、暴破样及紧张口吃等，常为混合类型。

震颤是最常见的首发症状（约60%），可以是静止性、或姿势性或意向性，可单独或与其他神经体征并存；常自一侧肢体开始，可进展波及四肢及头部；伸臂姿势诱发的近端粗大的震颤即“扑翼样震颤”，随姿势保持时间的延长震颤幅度增加，但并非最常出现的震颤类型。年轻人出现的任何震颤都要将WD列为鉴别诊断，即使家族史阴性。帕金森综合征较常见（约45%），表现运动迟缓和肌强直，强直和震颤常常为非对称性。舞蹈症相对少见（6%～16%），很少单独出现在WD中。

步态障碍（45%～75%）和共济失调（约30%）相对常见，表现为帕金森样或小脑性步态障碍、辨距不良及构音障碍等。肌张力障碍亦较常见（11%～65%），可以是局灶性、节段性、多灶性、偏侧性或全身性，与壳核受累有关。面部可有“苦笑貌”、口面部不自主运动及眼睑痉挛；声带、吞咽肌肉受累可有言语障碍、吞咽困难及流涎；还可有痉挛性斜颈、书写痉挛；严重者可出现躯干、颈部及肢体的极端姿势。

精神症状不少见（15%～20%），表现为人格改变、冲动行为、情感失常、情绪障碍、妄想及精神分裂症。还可伴有认知损害，如记忆力减退、思维迟钝、注意力不集中、学习成绩退步等。以精神异常为首发症状者误诊率最高，鉴别时应注意常伴有锥体外系等其他神经系统的症状体征，提示有器质性病变基础。

癫痫并非少见（6.2%），较普通人群发病率高10倍。主要与脑灰白质病变有关，额叶多见，常不对称。发作形式多样，包括全身强直-阵挛性发作、部分性发作（伴或不伴继发全身性发作）、失神发作、复杂部分性发作等，持续状态少见但也有报道。部分性发作中的姿势性发作有时可被误认为WD的肌张力障碍，伴随的头眼动作可以鉴别，因此新发的刻板动作要除外癫痫的可能。在合并感染时可出现癫痫加重，甚至癫痫持续状态。癫痫可以为WD的首发症状，也可出现在青霉胺治疗后。

WD有一定的误诊率，脑型可被误诊为各种精神病、脑炎、脑病及非WD的锥体外系疾病。本例患者以癫痫发作较为突出，加之影像显示右额叶囊性异常信号，先后误诊为胶质瘤、脑囊虫病及多发性硬化；但同时伴有的强直震颤、智能减退、流涎及扭转痉挛等症状对诊断有重要提示。青少年不明原因的神经精神疾病，如锥体外系症状、步态障碍、智能减退、精神症状或癫痫等，都需考虑WD的可能。对临床怀疑WD者，可首先在裂隙灯下检查有无K-F环。K-F环在脑型WD中的出现率为98%，在肝病型中为50%。神经症状明显但K-F环阴性者不能除外WD，<7岁的患儿很少出现K-F环，确诊需行铜代谢或基因检查。

脑型WD患者的神经影像检查有助于提示诊断。头颅CT主要表现基底节、丘脑、脑干及大脑白质的低密度改变。MRI表现为豆状核（尤其壳核）、尾状核、中脑、脑桥、丘脑、小脑受损呈长T1长T2信号，额叶皮质可见层状坏死或囊性变，可有不同程度的脑沟增宽和脑室扩大，见于85%的脑型患者和50%的肝型患者。壳核和尾状核在T2WI还可显示高低混杂信号，其中高信号与铜沉积致慢性缺血而局部水肿、髓鞘脱失及胶质增生等有关（部分病灶在治疗后可逆），低信号系铜沉积的顺磁效应。

壳核和苍白球有较其他部位更丰富的线粒体、血液供应、神经递质和化学物质，高的代谢活性及氧与葡萄糖利用的增加，使得该部位在代谢性异常及许多全身性疾病中较容易受累。独立的大脑深部灰质核团受累可见于许多其他的疾病：如壳核受累可见于甲醇中毒、线粒体脑病、多系统萎缩；苍白球受累可见于Hallervorden-Spatz病、CO中毒、锰中毒、肝功能障碍；丘脑受累可见于血管病、Wernicke脑病、CJD、日本脑炎等。基底节与其他部位的联合受累可将诊断范围缩窄：如基底节和白质联合受累提示伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、系统性红斑狼疮、Leigh病、多系统萎缩、WD及缺氧等；基底节和脑干的联合受累可见于WD、神经白塞病、脑桥中央髓鞘溶解、高血压脑病、Wernicke脑病及多系统萎缩等。

起病年龄和急缓有助于鉴别上述疾病：如Leigh病发病早而多系统萎缩发病晚，而缺氧性脑病、脑桥中央髓鞘溶解、高血压脑病等均是急性起病，有相应的病史，临床上容易与WD鉴别。年轻起病的帕金森综合征最应想到WD；此外少年型Huntington病，其MRI上可见尾状核的萎缩，而纹状体改变不多见，并且不会有丘脑与脑干联合的异常信号；慢性肝病可有苍白球、内囊、丘脑底核等受累，但没有脑干受累。因此如果结合临床背景，头颅MRI上基底节和脑干的联合受累高度提示WD。

Prashanth等比较了56例WD和44例其他早发锥体外系疾病的MRI影像，发现WD中以下特征有助于两者鉴别：①基底节/丘脑与脑干联合的异常信号（纹状体与脑干联合受累为66%、丘脑与脑干的联合受累为58.9%）。②中脑“熊猫脸”征（14.3%）及中脑顶盖信号改变（75%）。“熊猫脸”征在WD疾病进展的特定阶段较明显，尽管出现率不高但为诊断WD的明确线索。③脑桥中央髓鞘溶解样信号改变（62.5%）。以上特征极少见于其他早发锥体外系疾病，因此对WD的诊断较具有特征性。本例患者的MRI影像符合以上特征。

WD中可见脑灰白质受累（6%～20%），以单侧或双侧额叶最多见、顶叶及颞叶亦有报道，灰质以第Ⅲ层及第Ⅴ层受累为主。MRI可见T1WI显著的低信号（类似囊腔），T2WI高信号，伴周围灰质的中度萎缩。临床上多合并癫痫及精神症状，同时伴有基底节及脑干受累的表现。脑白质损害的机制尚未完全清楚，推测神经元内大量的铜沉积会加速铜自细胞体至轴突末端的运输，导致继发轴突变性及相应的脑白质受累。一般来说合并脑白质受累对治疗的反应和预后较差，但也有部分病灶治疗后呈可逆性伴临床改善的报道。本例具有典型的WD脑灰白质受累表现。

青霉胺由于疗效肯定且价格低廉，为目前治疗WD的主要药物。脑型患者有25%～50%在青霉胺给药早期（多数在4周内）可出现神经症状加重现象，机制可能主要与铜的毒性作用有关：基底节和皮质下白质对铜的毒性较敏感，驱铜治疗后肝脏蓄积的大量铜移至血液，血中游离铜水平升高，部分转移至脑内导致脑的症状恶化。另外青霉胺可引起维生素B6缺乏，也可能成为癫痫的另一促发因素，因此青霉胺治疗期间建议加服维生素B6。本例患者青霉胺治疗后扭转痉挛等症状有所加重，但癫痫未见加重。因此治疗应从小剂量开始给药，并每周测一次24小时尿铜，当其水平开始下降时，再缓慢增加青霉胺剂量，防止肝脏等组织中沉积的铜一次结合出来过多，导致脑组织中铜离子水平短暂升高而加重脑型症状。此外的驱铜药物还有曲恩汀（trientine）等。另外可用锌阻止铜的吸收，服用锌制剂时可监测血清中自由铜的浓度。采用低铜饮食也很重要。

WD是少数可治的神经遗传病之一，只要临床想到其可能性，确诊并不困难。但关键为早诊断早治疗，晚期治疗基本无效。脑型WD的临床表现复杂多样，熟悉其临床及影像特征，有助于提高对WD的认识，减少误诊。

来源：《神经系统疑难病例诊断剖析》
参编：刘银红
页码：131-136
出版：人民卫生出版社