【病例资料】

患者，男性，41岁。因“四肢无力进行性加重3年余”于2010年1月16日收入院。

现病史：患者于2006年出现双下肢无力，步行600m就会有双下肢酸软乏力，下蹲后站起费力，上楼梯及台阶时需借助扶手。而后逐渐出现双上肢无力，抬举困难。症状不断加重，伴有四肢肌肉萎缩。2010年1月就诊时仅能步行100m，并有穿衣、翻身困难。病程中有肉跳，无肌肉疼痛，无吞咽困难及饮水呛咳。

既往史：高血压及高甘油三酯病史2年，未服药治疗。

家族史：患者哥哥47岁，有类似病史，其在43岁时出现双下肢无力，下蹲后起立困难，逐渐出现双上肢无力，发病4个月后外院检查血CK 1173U/L，诊断为多发性肌炎，给予大剂量甲泼尼龙静脉点滴冲击治疗，而后口服甲泼尼龙长期维持。因疗效不佳，先后加用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤口服治疗，其肢体无力仍缓慢加重。患者父母体健。患者育有一子体健。

入院查体：神志清楚，心肺听诊未见异常，乳房女性化发育。讲话鼻音明显，舌肌明显萎缩并伴纤颤，软腭活动好，咽反射存在，余脑神经未见异常。双上肢三角肌、冈上肌、冈下肌、肱二头肌及肱三头肌萎缩，双手大、小鱼际肌萎缩，双下肢臀大肌、股四头肌、股二头肌萎缩。四肢远端肌力4级，近端3级，肱二头肌和三角肌可见束颤，四肢肌张力偏低，双上肢腱反射未引出，双下肢腱反射加强法可引出，双侧病理征阴性。深浅感觉未见异常。

辅助检查：颈椎MRI（外院）未见异常。

【入院诊断】
四肢无力待查

【入院后辅助检查】
血常规正常，血生化：血CK 501U/L（26～140U/L），肝肾功能和电解质未见异常。胸片和腹部B超未见异常。

【蒋景文教授首次查房】
（2010年1月22日）

病史特点：中年男性，慢性起病，逐渐加重。主要表现为下运动神经元病变的症状和体征，有舌肌萎缩，肌肉可见束颤，无明确的感觉障碍，四肢腱反射显著降低，与肌力降低的程度不匹配。

定位诊断：延髓运动神经核和脊髓前角细胞。
定性诊断：考虑非典型运动神经元病。结合患者乳房女性化，患者哥哥有类似病史，首先考虑脊髓延髓肌萎缩（spinobulbar muscular atrophy，SBMA），又称Kennedy病。此病为雄激素受体基因突变所致的性连锁隐性遗传病，病变在脊髓和延髓的前角细胞，以及脊神经节。

鉴别诊断：

1．肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）
SBMA与ALS的主要不同之处在于：①因SBMA影响脊神经节，腱反射降低早期出现，与肌力减退程度不匹配；肌电图显示感觉神经动作电位波幅降低。②病情比ALS进展缓慢，ALS平均病程3～5年。患者及其哥哥发病3年余还能行走，少见于ALS。另外，SBMA患者多有乳房发育，血睾酮水平升高，有助于与ALS鉴别。

2．多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy，MMN）
其病理改变是运动神经节段性脱髓鞘，症状多不对称，肌电图见神经传导阻滞。

3．副肿瘤综合征
可出现类似肌萎缩侧索硬化和周围神经病变的症状，需要全身检查，予以排除。

4．脊髓型颈椎病
患者有舌肌萎缩和纤颤，用脊髓型颈椎病不能解释，肌电图检查包括脊旁肌和胸锁乳突肌有助于鉴别。SBMA确诊需要雄激素受体基因检测。

下一步检查：①肌电图和神经传导速度，注意有无传导阻滞；②血和脑脊液的肿瘤标志物以及抗Hu、Ri、Yo抗体，血GM1抗体；③血睾酮、血雄激素受体基因检测。

【进一步检查】
血和脑脊液抗Hu、Ri、Yo抗体和抗GM1抗体均为阴性。血睾酮9.29ng/ml（1.75～7.81ng/ml）。腰穿：脑脊液常规、生化均正常。

肌电图：右侧胸9脊旁肌、胸锁乳突肌、右侧胫前肌和右第一骨间肌神经源性损害，轻收缩时运动单位电位波幅增高和时限延长，强收缩呈单纯相，巨大电位。双侧正中神经、尺神经、胫神经、腓神经及双侧腓浅神经传导速度正常，所查神经感觉电位波幅低，未见运动神经传导阻滞。

有相似症状的患者哥哥也行肌电图和血液学检查。肌电图显示双侧胫前肌、右侧胸9脊旁肌、第一骨间肌及右伸指总肌神经源性损害，运动单位电位波幅增高和时限延长，强收缩呈单纯相，巨大电位。双侧胫神经和腓神经运动传导速度41.1～43.3m/s，轻度减慢，所查神经感觉电位波幅低，未见运动神经传导阻滞。血睾酮5.06ng/ml。

基因检测：采集本例患者及其哥哥的外周静脉血，常规提取基因组DNA，按照La Spada等设计的引物序列，PCR扩增雄激素受体（androgen receptor，AR）基因第一外显子的CAG重复片段并测序。两例患者的AR基因第一个外显子CAG重复次数均为49。

【蒋景文教授再次查房】
（2010年2月19日）

这两例患者肌电图均显示广泛的神经源性损害，有纤颤、正锐波等自发电位，大力收缩时呈波幅很高的单纯相，提示脊髓前角病变；运动、感觉神经传导速度正常或减慢，但多条神经感觉动作电位波幅减低，提示感觉神经轴索损害。没有传导阻滞，可以除外MMN。患者具有雄激素抵抗的表现：乳房女性化趋势，血睾酮升高。这2例患者生育不受影响，可能与发病相对较晚有关。血CK升高3～8倍。两兄弟AR第一个外显子基因检测CAG重复49次，超过36次，可确诊SBMA。

此病目前尚无有效治疗药物，病情进展较运动神经元病缓慢，是一种预后相对较好的非典型性运动神经元病。

【最终诊断】
延髓脊髓肌萎缩（spinobulbar muscular atrophy，SBMA）

又称Kennedy病（Kennedy disease）

【讨论】
脊髓延髓肌萎缩（SBMA）是一种少见的X连锁隐性遗传的下运动神经元变性疾病，主要影响脑干运动神经元和脊髓前角细胞，另外，脊神经节也可累及。中年起病，临床主要表现为缓慢进展的球部、面部和肢体的肌肉无力和萎缩。1968年由Kennedy首次报道，故又称Kennedy病。1991年La Spada发现了基因缺陷，位于Xq11-12的雄激素受体（AR）基因内第一个外显子上CAG的动态突变可能参与了SBMA的发生。

SBMA发病率仅为1/（4～5）万。我国少有报道，主要是对SBMA认识不足。SBMA主要的临床特点：①性连锁隐性遗传，发病者皆为男性，女性为基因携带者，一般无临床症状。女性纯合子的临床表现也很轻微。②成年发病，一般为20～50岁，进展缓慢，20～30年后活动受限。较少影响患者的预期寿命，多死于吸入性肺炎。③以四肢近端和球部受累为主，肌肉无力和萎缩往往非对称性分布。可有姿势性震颤、束颤、痛性痉挛等。延髓下运动神经元受累可出现构音障碍、吞咽困难，舌肌萎缩和纤颤。也可有面肌无力。无上运动神经元受累征象。④可有感觉异常。⑤内分泌改变（雄激素抵抗）：有乳房女性化趋势，70%患者血睾酮升高，生育能力下降。⑥血CK升高5～10倍，可达1000～3000U/L，可在临床症状出现前升高。⑦肌电图：广泛神经源性损害，有巨大电位，神经传导速度正常或减慢，感觉神经动作电位波幅降低。⑧肌活检：多为神经源性损害，偶见肌源性损害。

目前SBMA的发病机制还不完全清楚。位于Xq11-12的AR基因第一外显子的CAG异常重复扩增可能是SBMA发病的遗传学基础。正常AR的CAG重复数是11～36，而SMBA患者为38～62。CAG重复数越多，发病时间越早。CAG编码谷氨酰胺，故又被称为多谷氨酰胺病。目前已确定有9种多谷氨酰胺病，分别是：SBMA、Huntington病、齿状核红核苍白球路易体萎缩症及6种形式的脊髓小脑性共济失调。异常的多聚酰胺蛋白在受累的神经元内聚集形成包涵体是多聚酰胺病的特征性组织学改变。神经包涵体多在细胞核内，少见于细胞质和树突。

SBMA的主要组织病理学改变包括：脊髓前角细胞和脑干运动核的下运动神经元的丢失，动眼、滑车和展神经核不受影响，残存的下运动神经元核内多聚酰胺包涵体聚集。背侧根和腹侧脊神经根神经纤维数目减少，脊神经节神经元数目减少。肌肉组织呈神经源性和肌源性损害，肌纤维成簇萎缩，有大量小的成角纤维，肌纤维群组化和核固缩；也可出现肌纤维大小不等，肥大肌纤维，散在的嗜碱性再生纤维和核内移。这些病理改变引起SBMA的多部位受累的不典型的运动神经元病的表现：下运动神经源性瘫痪；感觉神经动作电位的波幅减低；可能出现神经传导速度减慢和感觉障碍；肌肉病变引起CK升高。

SBMA主要需与以下疾病鉴别：

（1）ALS：典型的ALS同时有上、下运动神经元损害，容易鉴别。但有的ALS早期仅表现下运动神经元性瘫痪，需要结合临床表现、肌电图及病情进展情况，加以鉴别。①ALS病情进展迅速，平均病程3～5年，SBMA进展缓慢，可以不影响预期寿命；②SBMA的腱反射降低与肌力不匹配；③SBMA肌电图发现感觉神经动作电位波幅减低。

（2）MMN：MMN多表现不对称的肢体无力和肌肉萎缩，远端重于近端。运动神经传导检测发现节段性的传导阻滞（conduction block，CB）。

（3）成人型脊髓性肌萎缩：主要影响肢体的近端，表现为肢带型无力，上楼、坐位站起费力，束颤，肌肉痛性痉挛。而球部症状少见，缓慢进展。SBMA肌电图发现感觉神经动作电位波幅减低可助鉴别。

（4）多发性肌炎：SBMA也可出现痛性痉挛，CK升高，肌活检神经源性或肌源性损害；但是SBMA肌电图呈现广泛神经源性损害可以鉴别。患者哥哥在当地医院检查发现CK明显升高，肌活检见少量淋巴细胞浸润，诊断多发性肌炎，应用长期的皮质类固醇激素和免疫抑制剂治疗，症状仍逐渐加重。基因检测是诊断SBMA的金标准。只有熟悉SBMA的临床特征，及早行基因检测，才能减少误诊。

目前还没有建立针对SBMA的有效治疗。SBMA纯合子的女性没有临床症状或症状轻微，SBMA动物实验发现AR蛋白聚集与循环中睾酮水平相关，SBMA实验动物行阉割手术可以恢复神经功能，因此提示突变的AR受体的致病性具有雄激素依赖性，开始雄激素剥夺治疗的研究。黄体激素释放激素类似物亮丙瑞林（leuprorelin）可以预防异常AR蛋白向细胞核内转移，使SBMA动物模型的疾病表型明显改善，表现为寿命明显延长，肌肉萎缩减轻，运动功能提高，脊髓前角运动神经元核内AR聚集明显减少。在SBMA，包含致病原雄激素受体的细胞核包涵体见于脑干和脊髓的运动神经元，以及非神经组织包括前列腺、睾丸和阴囊皮肤。SBMA患者的尸检发现：致病性AR在阴囊上皮的聚集程度与脊髓运动神经元内的聚集程度正相关，并且与CAG重复长度正相关，与运动功能评分负相关。因此阴囊皮肤的抗多聚酰胺的免疫染色成为检测SBMA病理过程的很好的生物标记，并被用于雄激素剥夺治疗2期临床试验的病理评价。亮丙瑞林的治疗效果在2期临床试验中得到了证实，患者接受亮丙瑞林治疗减少了阴囊皮肤中突变AR的聚集，而且临床功能、吞咽参数均明显改善。亮丙瑞林的疗效希望在更大规模的临床试验中得到进一步的验证。

来源：《神经系统疑难病例诊断剖析》
参编：刘银红
页码：177-180
出版：人民卫生出版社