主诉

直肠癌术后半年，化疗6周期后肝转移。

现病史

患者因肠道肿物行直肠癌前切除术。术中见肿物位于腹膜反折下方，直径约5cm。术后病理：直肠中‐低分化腺癌，浸出纤维膜，上下切端（－），淋巴结转移2／5，肠周淋巴结2／2，肠系膜下动脉淋巴结0／1，直肠上动脉淋巴结0／2。术后行化疗6周期（L‐OHP ＋FT‐207 ＋CF），出现Ⅲ度消化道反应。末次化疗后半个月复查胸腹CT示：肝占位。患者近来精神、食欲、睡眠可，小便正常，大便2～5次／日，伴里急后重。体重无明显变化。

既往史

肾结石10年余，已治愈。否认高血压、冠心病、糖尿病等病史，否认肝炎、结核等传染病史。

家族史

否认恶性肿瘤家族史。

个人史

生于原籍，无外地及疫区久居史。否认吸烟饮酒史及其他不良嗜好。

既往用药史

L‐OHP、FT‐207、CF。

过敏史

否认食物、药物过敏史。

【体格检查】

一般状况：女性，67岁，发育正常，营养一般。神志清，查体合作。

生命体征：T 36﹒1℃；P 76次／分；R 21次／分；BP 120／80mmHg；

身高164cm；体重55kg；体表面积1.6m2；KPS 80分。

皮肤：全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。

五官：头颅无畸形，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反应存在，无自发性眼震。耳鼻检查无异常。口唇无发绀。咽无充血，扁桃体无肿大。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，未触及肿大淋巴结。

胸部：胸廓对称，无皮下气肿，胸骨无压痛，双侧呼吸动度对称，语颤正常，叩诊清音，双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心率76次／分，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹部：腹部见术后瘢痕，未见瘀斑，无腹壁静脉曲张。腹肌不紧，无压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及。无异常包块。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。

四肢：脊柱、四肢无畸形，肌张力正常。双下肢无水肿。

神经系统：生理反射存在，双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

1﹒血常规

RBC 3﹒92 ×1012／L；HGB 118﹒0g／L；WBC 2﹒76 ×109／L；ANC 0﹒91 ×109／L；PLT 93 ×109／L。

2﹒血肝功

ALT 40U／L；AST 89U／L；TBIL 17﹒2μmol／L；DBIL 6﹒6μmol／L。

3﹒胃肠肿瘤标记物

CA72‐4 2﹒23U／ml；CA242 0﹒2U／ml；CA19‐9 4﹒87U／ml；CEA 1﹒32μg／L。

4﹒B超示

上腹部及盆腔未见明显肿物。

5﹒上腹MRI示

肝顶双发占位性病变，考虑转移瘤；左肾多发囊肿。

【入院诊断】

1﹒直肠癌术后化疗后

2﹒直肠癌肝转移

PS：中低分化腺癌

CS：Ⅳ期

【诊疗经过】

患者晚期直肠癌肝转移，病灶相对集中，有手术切除机会，可行肝转移灶手术，考虑给予术前新辅助治疗。患者骨髓较为脆弱，密切监测血象变化。患者肝转移，肝功能可能出现异常，密切监测肝功能变化，对症处理。

主要治疗给药方案如下：

粒细胞集落刺激因子150μg ih ×3

间隔14天 粒细胞集落刺激因子150μg ih ×3

NS 250ml ＋硫普罗宁200mg ivdrip ×7

更换用药 双环醇50mg po tid ×7

NS 250ml ＋还原型谷胱甘肽1800 mg ivdrip ×7

5%GS 250ml ＋多烯磷脂酰胆碱20ml ivdrip ×14

更换用药 10%GS 250ml ＋异甘草酸镁注射液0.15g ivdrip ×7

NS 250ml ＋还原型谷胱甘肽1800mg ivdrip ×7

5%GS 250ml ＋多烯磷脂酰胆碱20ml ivdrip ×7

NS 250ml ＋胸腺素（胸腺肽）200mg ivdrip ×14

NS 100ml ＋西咪替丁400mg ivdrip ×3

患者血象经治疗逐步稳定。治疗监测血常规结果见表3‐6所示：

表3‐6 患者血常规相关指标监测结果

患者经过硫普罗宁保肝治疗后，转氨酶无明显好转反而升高，肝转移瘤本身并不大，考虑可能与前期化疗造成的严重肝损害相关。改用保护肝细胞膜的多烯磷脂酰胆碱与解毒、保护细胞膜作用的谷胱甘肽和降酶作用的双环醇三药联合应用，密切监测肝功能变化（表3‐7）。肝肾功能未见好转，ALT、AST仍有增高趋势。

表3‐7 患者肝功能相关指标监测结果

患者肝功能异常，经多种联合保肝药物治疗未见明显好转，末次化疗结束已1月余，会诊考虑：患者肝功能损害不除外与脂肪代谢紊乱或免疫相关，复查流行病学以明确有无肝炎病毒感染，查血脂、肝病自身抗体、腹部B超等。

实验室检查结果：血肝功AL T 60 U／L，AST 263U／L。血脂检测：高密度脂蛋白胆固醇0.95mmol／L、低密度脂蛋白胆固醇4.02mmol／L、三酰甘油1.0mmol／L、总胆固醇5.68mmol／L、载脂蛋白A1 3﹒17g／L、载脂蛋白B 1﹒06g／L、脂蛋白（a）637mg／L、肝病免疫全项未见明显异常。患者血脂略高，不除外肝功能异常与脂代谢紊乱相关性，肝病免疫全项未见异常，暂不考虑免疫性肝病可能。现给予异甘草酸镁注射液继续保肝治疗，输注7天后停药，继续谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱保肝治疗。

患者骨髓抑制虽治疗中有反复，于2次给药后得以改善，但肝功能异常经保肝治疗后效果不理想，未能予以全身化疗，结合患者目前肿瘤状况评估认为，肝转移灶相对比较集中，且无明显手术禁忌证，进一步全面评估后，转外科行肝转移灶手术切除。

【出院带药】

硫普罗宁200mg tid po×14天

金龙胶囊1.5g tid po ×14天

【出院诊断】

1﹒直肠癌术后化疗后

2﹒直肠癌肝转移

PS：中低分化腺癌

CS：Ⅳ期

病例特点与诊断要点

1﹒病史

老年女性患者，行“直肠癌切除术”，术后病理：直肠中‐低分化腺癌，浸出纤维膜，上下切端（－），淋巴结转移（2／5）。术后行化疗6周期（L‐OHP 200mg，iv，d1；FT‐207 0﹒6g，iv，d1～2；FT‐207 1g，CI V，22h；d1～2；CF 300mg，ivdrip，d1～2，q3w），出现Ⅲ度消化道反应，Ⅱ度骨髓抑制。入院时CT检查示：肝占位。

2﹒查体

未见阳性体征。

3﹒辅助检查

（1）B超示：上腹部及盆腔未见明显肿物，左肾多发囊肿。

（2）胃肠肿瘤标记物：CA72‐4 2﹒23U／ml；CA242 0﹒2U／ml；CA19‐9 4﹒87U／ml；CEA 1﹒32μg／L。

（3）上腹MRI示：肝顶双发占位性病变，考虑转移瘤。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒直肠癌肝转移的治疗方案

外科手术是治疗可切除的直肠癌肝转移（CL M）的重要手段。随着外科技术的改进，化疗联合分子靶向药物治疗的进展和局部治疗如射频消融等技术的综合应用，手术指征明显拓宽，20%～30%CL M患者可行肝脏手术治疗，疗效显著提高。统计学结果表明，近10年来可手术切除CL M的5年生存率为23%～58%，10年生存率为17%～28%，中位生存期为28～40个月，不可切除者5年生存率低于1%。

针对不能一期切除的直肠癌肝转移先行新辅助化疗，再争取一次性手术切除。Nordlinger等报道了Ⅲ期临床研究EORTC40983的中期研究结果证实，术前接受化疗不影响肝转移手术切除率，并可以延长无病生存期（DFS）。因此，对于可切除CL M患者，可选择同时或分期原发灶和转移灶切除术，也可接受新辅助化疗，或先切除原发灶，后经新辅助化疗行转移灶切除。

新辅助化疗方案一般采用：FOLFOX4、FOLFIRI、三药联合化疗（FOLFO XIRI）或联合靶向药物治疗，以最大限度地争取手术切除肝转移。

当然，应正确评估化疗与手术时机的选择以及用药的疗程等，避免过度用药造成的术期延误和不必要损害。研究表明，对于拟行肝切除的直肠癌肝转移患者，术前若给予扩大化疗，会增加术后肝损伤危险。同时，化疗持续时间对治疗有效率的影响不如化疗方案类型重要。2010年NCCN指南建议，化疗期间应每2个月评估一次病灶的可切除性，以避免因过度化疗而错失手术时机。

2﹒肝功能异常的药物治疗

患者入院时肝功检验指标ALT 40U／L，AST 89U／L，TBIL 17﹒2μmol／L，考虑肝功能异常，可能由于化疗药物引起，给予肝细胞保护药物硫普罗宁。作为含巯基类化合物，硫普罗宁可有效降低肝细胞线粒体中ATP酶活性，ATP含量升高，使肝细胞电子传递功能恢复正常；对药物造成的肝细胞损伤有良好的解毒作用；但用药1周检测指标未见明显好转。

采用解毒、降酶、护膜三药联合给药：①谷胱甘肽能激活多种酶如巯基（‐SH）酶等，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程；它可通过巯基与体内的自由基结合，可以转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄，利于减轻化疗毒性作用。通过转甲基及转丙氨基反应，保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K）。②双环醇为联苯双酯类似物药物，具有显著保肝作用和一定的抗乙肝病毒活性，可降低血清氨基转移酶，改善人血白蛋白／球蛋白比值及肝脏脯氨酸含量。③多烯磷脂酰胆碱主要成分为人体的“必需”磷脂，作为外源性磷脂成分，对肝细胞的再生和重构具有重要的作用，并能增加磷脂依赖性酶类的活性，为患病肝脏提供能量。具有稳定、保护、修复肝细胞膜，降低肝细胞的脂肪浸润及炎症反应和抗纤维化作用。

患者经治疗未见好转，会诊后检验结果表明：肝功能异常与脂代谢紊乱相关性，不考虑免疫性肝病。再予甘草制剂增强抗炎、抗氧化、抗肝纤维化作用，调节免疫抗肝脏毒物，进一步稳定细胞膜。肝脏是异甘草酸镁的特异性靶器官。临床疗效上，异甘草酸镁降ALT速度快，且安全性好。该患者多药联合后，仍未见预期效果，可能与肝损害细胞的修复需要较长时间有关，药物治疗需要长期观察和监测，主要考虑患者肝转移病灶的影响，可同时与脂代谢异常相关。因此，用药在基本稳定后，在充分评估的前提下，行手术治疗加以纠正。

鉴于西咪替丁可导致血清氨基转移酶轻度升高，有报道偶可发生严重肝炎、肝坏死、肝脂肪性变等；作为肝药酶抑制剂与其他肝内代谢药合用均应慎用。提示更换用药为法莫替丁或奥美拉唑。

3﹒解除患者骨髓抑制

临床上常用的升白药物粒细胞集落刺激因子通过与粒系祖细胞及成熟中性粒细胞表面的特异性受体结合，促进前者的增殖分化并增强后者的功能（包括趋化性、吞噬和杀伤功能等），也可驱使中性粒细胞释放至血液循环，使外周中性粒细胞数量增多。临床应用于治疗因化疗引起的中性粒细胞减少或缺乏症，也用于大剂量化疗后、既往有化疗后严重骨髓抑制史再化疗的患者预防用药。1次2～5μg／kg，每日1次，用于治疗肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症时，当中性粒细胞绝对值高于4 ×109／L 时，停止用药。

【药学监护项目】

1﹒监测肝功能

检验保肝药的疗效。多种药物均是经过肝脏代谢，现患者肝转移，出现肝功能异常，应避免使用对肝脏有损害的药物，减轻肝脏的负担。患者直肠癌术后化疗后伴肝转移，出现肝功能明显异常，对症保肝治疗，及时观察肝功能变化，必要时每周1次。

2﹒监测血象

患者化疗后骨髓抑制较重，升白治疗后出现反复，密切监测血象变化。患者复查血象示Ⅱ度骨髓抑制，升白治疗好转后又复下降，不除外化疗相关骨髓抑制，继续予以升白治疗。G‐CSF 用药过程中需及时监测外周血白细胞的变化。

3﹒监测血脂

患者血脂异常，表现为脂蛋白的异常增高，提示可能与肝功能异常相关，对患者及家属进行宣教，注意饮食调节，避免过度使用补益药物和滋补食物，合理摄入低脂、富含微量元素、高纤维素食物，增强锻炼，必要时予以降脂治疗。

4﹒监测血压及血清钾、钠浓度

异甘草酸镁注射液可引起假性醛固酮症。甘草酸制剂增量或长期使用，可出现低钾血症，增加低钾血症的发病率，存在血压上升，钠、体液潴留，水肿，体重增加等假性醛固酮症的危险，因此要充分注意观察血清钾值的测定等，发现异常情况，应停止给药。另外，作为低钾血症的结果可能出现乏力感、肌力低下等症状。

此外，异甘草酸镁注射液与依他尼酸、呋塞米及三氯甲噻嗪、氯噻酮等降压利尿剂并用时，其利尿作用可增强本品的排钾作用，易导致血清钾值的下降，应注意观察血清钾值的测定等。

5﹒监测大便

患者曾有Ⅲ度消化道反应，大便2～5次／日，伴里急后重。

6﹒给药说明

（1）异甘草酸镁注射液每日1次，1次0.1g，以10%葡萄糖注射液250ml 稀释后静脉滴注，4周为1 疗程或遵医嘱。病情需要时，每日最大剂量可至0.2g。

（2）还原型谷胱甘肽不得与维生素B12、甲萘醌、泛酸钙、乳清酸、抗组胺制剂、磺胺药及四环素等混合使用。

（3）多烯磷脂酰胆碱胶囊口服时应于餐后用大量液体整粒送服，静脉滴注时，严禁使用电解质溶液（如0.9%的氯化钠、林格液等）稀释。

思考题

药源性肝损害如何分型？临床上有哪些常用的药物治疗方案？

药源性肝损害按持续时间可分为急性药源性肝损害和慢性药源性肝损害，首次发病或肝功能持续时间在半年以内即为急性损害，两次发病或持续时间大于半年则为慢性。急性损害又分为肝细胞型（ALT 上升至正常值2倍以上ALT／ALP≥5）、肝内淤胆型（ALT／ALP ≤2）和混合型（ALT、ALP 均升高，2 ≤ALT／ALP≤5），慢性肝损害分为慢性肝炎型、慢性肝内淤胆型、蓄积型、肿瘤型等。

临床上常用的药物治疗方案有以下几种：

（1）解毒组合

1）葡醛内酯：与毒物结合为无毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出。

2）谷胱甘肽：捕捉体内自由基，保护细胞膜。

3）水飞蓟宾：竞争结合毒物的受体，阻止四氯化碳、乙醇等进入细胞。

相关药物还有：硫普罗宁、水飞蓟宾类、甘草提取物等。

（2）降酶组合

1）联苯双酯：近期作用肯定，远期疗效较差。

2）甘草酸（甘草甜素）：慢性肝损害降酶作用稳定。

3）双环醇：用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高。

4）其他：云芝肝泰、二异丙胺（肝乐）。

（3）利胆疗法

1）苯巴比妥：肝微粒体酶诱导剂；促进γ球蛋白和胆红素结合，增加转运；增加肝细胞膜钠–钾ATP 酶活性。

2）门冬氨酸钾镁：降胆红素，防止肝坏死，促进肝细胞再生。

3）考来烯胺（消胆胺）：阴离子交换树脂，亲和胆盐。

4）熊去氧胆酸：促进内源性胆汁酸分泌，减少重吸收。增加胆汁转运蛋白活性。

相关药物还有：腺苷蛋氨酸、茵栀黄。

（4）补充疗法

1）肌苷：体内转变为ATP，参与能量代谢和蛋白质合成；能增强多种酶活性，促进肝细胞恢复。

2）辅酶Q10：消灭自由基，非特异性免疫增强剂。

3）能量合剂：ATP、辅酶A 和细胞色素C 等加入葡萄糖中组成。

4）维生素B6：大量静脉滴注用于异烟肼引起的肝损害。

5）N‐乙酰半胱氨酸：治疗对乙酰氨基酚（扑热息痛）引起的肝损害。宜早应用。

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：180-194
出版：人民卫生出版社