【病例资料】

患者，男性，37岁。因“双侧马蹄足术后约26年，上楼及举物困难2年”于2008年11月3日收入院。

现病史：患者26年前因双侧马蹄内翻足在积水潭医院行手术矫治，据患者回忆术前有足下垂、内翻，无明显运动障碍，术后生活学习不受影响，在校期间体育成绩属中等偏下，余无明显不适。2年前无明显诱因自觉四肢力弱，以上楼及举物时明显，症状逐渐加重。3个月前搬重物时觉双上肢无力，蹲下后站起困难，双手精细动作不灵活。无肢体麻木及疼痛，无头痛及头晕，无意识障碍、言语不清和大小便障碍等。发病后进食尚可，体重无变化。

既往史：无糖尿病史，无毒物接触史、无特殊药物服用史，饮少量白酒，每天50～100g。

家族史：否认家族中有类似患者。

入院查体：神志清楚、言语流利。脑神经未见异常。四肢近端肌力4-级，远端4+级，四肢肌肉普遍性肌萎缩，肌张力稍减低，四肢腱反射加强法未引出，双侧病理征（−）。双膝关节以下痛觉及音叉振动觉减退，关节位置觉基本正常。共济运动正常，Romberg征（+）。双侧桡神经和尺神经有增粗，双足呈弓形足畸形。

电生理检查：肌电图（EMG）：右侧第一骨间肌和右侧胫前肌均可见中量的自发电位，轻收缩时运动单位电位时限明显延长（分别为17.3毫秒和17.8毫秒），波幅明显增高（分别为2661μV和1119μV），强收缩时均呈单纯相，峰值电压分别为6mV和4mV，提示神经源性损害。

左、右正中神经运动传导速度（MCV）分别为10.5m/s、12.8m/s（＞50m/s），远端潜伏期分别为9.7毫秒、10.8毫秒（＜4.0毫秒），复合肌肉动作电位波幅（CMAP）分别为0.8mV、1.9mV（＞ 5mV）；左、右尺神经MCV分别为14.6m/s、12.8m/s（＞ 55m/s），远端潜伏期均为7.1毫秒（＜ 3.5毫秒），CMAP波幅分别为2.3mV、1.9mV（＞ 5mV）；左、右腓总神经的MCV分别为19.0m/s和11.8m/s（＞ 45m/s），远端潜伏期分别为9.7毫秒、11.7毫秒（＜ 6.0毫秒），CMAP波幅均为0.01mV（＞ 5mV）；左、右胫神经MCV分别为13.4m/s和10.6m/s（＞ 45m/s），远端潜伏期分别为12.5毫秒、9.8毫秒（＜ 6.0毫秒），CMAP波幅分别为1.2mV和0.1mV（＞ 5mV）。左右正中和尺神经感觉传导速度（SCV）分别为19.8m/s、21.4m/s、20.0m/s和20.2m/s（＞ 45m/s），左右胫神经SCV分别为15.1m/s和14.9m/s（＞ 34m/s）。

上述结果提示：多条神经MCV和SCV明显减慢，波幅明显减低，且多条神经有传导阻滞，符合周围神经病变。

【入院诊断】
多发性运动感觉神经病原因待查

腓骨肌萎缩症？

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病？

【入院后辅助检查】
血、尿、便常规正常。血沉、ASO、C反应蛋白、类风湿因子均正常。感染三项（HCV-AB、HIV-AB、TPAB）及乙肝两对半均阴性。血糖、血肌酶谱、肝肾功能均正常。血肿瘤标志物正常范围，自身抗体全套阴性，甲状腺功能正常。胸片、腹部B超均未见异常。

【蒋景文教授初次查房】

（2008年11月7日）

病史特点：①中青年男性，慢性病程，逐渐加重。②幼年有马蹄足病史，曾行矫形手术，之后生活基本正常。近2年出现四肢无力，近端明显。无药物、毒物摄入以及酗酒病史，无家族史。③查体：四肢肌肉普遍性肌萎缩，肌力减退，近端明显，腱反射加强法未引出，双下肢远端感觉减退。双侧桡神经和尺神经有增粗，有弓形足畸形。④电生理检查：多条神经传导速度明显减慢，波幅明显减低，且多条神经有传导阻滞，符合周围神经病变。

定位诊断：周围神经

定性诊断：腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth，CMT）？慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）？

病情分析：根据患者的临床表现，慢性多发性周围神经病的诊断明确，但具体是遗传性还是获得性的尚不能确定。患者幼年有马蹄足病史，曾行矫形手术，目前查体有弓形足畸形，符合遗传性特点。但患者无家族史，入院前2年才出现明显的四肢无力，病史较短，不太支持遗传性周围神经病，也可能是以前病情很轻，患者未在意。在获得性周围神经病中，要考虑CIDP的可能。

下一步检查：①腰穿；②腓肠神经活检。

【进一步检查】
腰穿：脑脊液（CSF）压力130cmH2O，无色透明，WBC 2/mm3，RBC 6/mm3，Pandy试验（+），蛋白1164mg/L（150～450mg/L），糖和氯化物正常。

左腓肠神经活检（北京大学第一医院）：神经外衣的结缔组织中小血管结构正常，其周围无淋巴细胞和单核细胞浸润，也无刚果红阳性沉积物。神经束内有髓神经纤维髓鞘重度脱失，可以见到大量有髓神经纤维周围出现洋葱球样结构，可见个别小有髓神经纤维成簇排列现象。神经内衣结缔组织轻度增生，未见水肿和单核细胞浸润。病理诊断：慢性脱髓鞘性周围神经病理改变（见文末彩图42-1）。

图42-1 左腓肠神经活检（北京大学第一医院）：（A）HE染色可见神经束内有髓神经纤维髓鞘重度脱失，仅保留部分中等直径的有髓神经纤维。神经外衣的结缔组织中小血管结构正常，小血管周围无炎细胞浸润。神经束衣和神经内衣未见单核细胞浸润。（B）甲苯胺蓝染色可见大的有髓神经纤维髓鞘重度脱失"

【蒋景文教授再次查房】
（2011年11月21日）

①腓肠神经活检结果支持腓骨肌萎缩症的诊断，类似的病理改变多出现在CMT1型患者中；而脑脊液蛋白升高，又支持CIDP的诊断。CMT以周围神经受累为主，神经根一般不受累，蛋白多数正常。应进行基因检测以明确诊断。②CMT是遗传性疾病，目前无有效治疗；而CIDP是可治性疾病。此患者可试用皮质类固醇激素治疗，剂量为1mg/（kg•d），连续用4周左右开始减量，观察疗效。

【进一步诊治】
2008年11月21日给予泼尼松60mg/d，连续治疗4周，患者病情无明显变化，之后逐渐减量，3个月时停用泼尼松。

2008年11月取外周血送基因检测，2009年2月结果回报：17p11.2-12区域PMP22基因有重复突变。

【随访】
2012年12月（出院4年后）随诊，病情非常缓慢加重，上肢力弱较出院时明显，下肢力弱基本同出院时，能行走，生活能自理。

【最终诊断】
腓骨肌萎缩症1A型（Charcot-Marie-Tooth 1A，CMT1A）

【讨论】

腓骨肌萎缩症（CMT），又称遗传性运动感觉神经病（hereditary motor and sensory neuropathy，HMSN），是一组具有高度临床异质性和遗传异质性的疾病，其典型表现是青年期起病，缓慢进展的肌萎缩、肌无力以及感觉丧失，通常以下肢远端受累为主，双下肢呈“鹤腿”或倒立的香槟酒瓶状。此病最早在1886年由Charcot、Marie和Tooth三位医师首先报道，病名也由此而来。它是临床上最常见的遗传性神经肌肉病，患病率约为1/2500。

人类对CMT的认识过程分为2个阶段。第1阶段是从1886年到1991年，通过周围神经电生理学和病理学的研究，依据上肢运动神经传导速度（MCV）（正中或尺神经），Harding等（1980年）将CMT主要分为2型。CMT1：脱髓鞘型，MCV ＜38m/s；CMT2：轴索型，MCV＞ 38m/s。这一分类仍是现代诊断的基础。

第2阶段是从1991年至今。1991年，人类首次发现17号染色体上包含外周髓鞘蛋白22（peripheral myelin protein22，PMP22）基因在内1.5Mb的重复突变为CMT1A的病因，标志着CMT的首个病变基因PMP22被定位。1991年之后，人类对CMT的认识进入到快速发展的分子生物学阶段，目前至少有40个CMT的致病基因被定位，使得70%的CMT患者能够得到准确的基因诊断。

尽管CMT的许多致病基因被发现，目前仍没有统一的分类方法。为方便临床诊断和治疗，目前多采用传统的神经电生理分类、遗传方式和致病基因三者相结合的分类方法。常染色体显性遗传CMT依据其电生理学改变分为CMT1（脱髓鞘型）和CMT2（轴索型），常染色体隐性遗传CMT被命名为CMT4，X染色体连锁遗传的CMT被命名为CMTX。CMT3是指儿童期早年起病，髓鞘严重受损的一组周围神经病，也称为先天性低髓鞘性神经病，或Dejerine-Sottas diseases。近几年又发现一些中间型常染色体显性遗传CMT病例，其正中神经或尺神经MCV介于25～45m/s之间，因此被命名为中间型常染色体显性遗传CMT（dominant intermediate CMT，DI-CMT）。
随着CMT致病基因的不断被克隆，在上述每种类型中，再根据具体的致病基因分为若干亚型。如根据致病基因位点的不同，CMT1又可进一步分为6个亚型，即CMT1A、CMT1B、CMT1C、CMT1D、CMT1E和CMT1F，其中CMT1A型最常见，占所有CMT1的70%～80%，由染色体17p11.2的PMP22基因重复突变引起。CMT1B占CMT1的5%～10%，由位于染色体1q22的髓鞘P0蛋白（myelin P0 protein，MPZ）基因突变引起，编码髓鞘P0蛋白。CMT1C、CMT1D、CMT1E和CMT1F分别是由肿瘤坏死因子α脂多糖诱导因子（LITAF）、早期生长应答蛋白2（EGR2）基因突变、PMP22基因点突变和神经丝轻链多肽（NEFL）基因突变引起，这几型在临床上相对少见。

同样，CMT2可进一步分为12个亚型，即CMT 2A～N。CMT4为常染色体隐性遗传，也可进一步分为11个亚型，即CMT4A、CMT4B1、CMT4B2、CMT4C、CMT4D、CMT4E、CMT4F、CMT4G、CMT4H、CMT4J和CCFDN。DI-CMT依据致病基因位点的不同再分为4个亚型，即DI-CMT A～D。CMTX有5种亚型，其中CMTX1呈显性遗传，在临床上比较常见，由位于Xq13.1位点的间隙连接蛋白B1（GJB1）基因突变所致，GJB1基因的表达产物为间隙连接蛋白connexin 32（Cx32）；其他4型CMTX2、CMTX3、CMTX4和CMTX5均为隐性遗传。随着分子遗传学研究的进展，CMT新的致病基因还在不断被发现。

临床上诊断CMT应该包括以下三个步骤：

（1）确定是否为遗传性CMT，有家族史的患者这一点很容易明确；但无家族史的患者，诊断则比较困难，有以下特点更倾向遗传性神经病的诊断：婴儿期起病、长期缓慢进展的病程、存在足部畸形、在成人尽管有明确的感觉受累但缺乏感觉症状等。散发性病例在临床上经常可以见到，多数是由常染色体显性基因突变所致，少数是由常染色体隐性基因突变产生。

（2）根据神经电生理检查结果和遗传特征进行临床分型。

（3）选择恰当的基因诊断流程筛选致病基因，明确基因诊断。在临床分型之后，根据临床上各致病基因发生率的多少，对各种可能的致病基因进行有针对性的筛查。以CMT1型为例，由于PMP22基因重复突变是CMT1型最常见的原因，因此基因检测首先从检测PMP22基因重复突变着手，一旦此种重复突变被排除之后，在散发性病例或无男传男现象家族中，应检测GJB1基因的点突变，之后再检测MPZ基因，如果GBJ1和MPZ基因都无异常，接下来就检测PMP22的点突变，当以上检测均为阴性时，再寻找发生率较低的EGR2、NEFL和LITAF等基因突变。

CMT1是临床上最常见的类型，患者通常出现典型CMT的临床表现，即在20岁之前出现下肢远端肌萎缩和无力，感觉缺失，腱反射普遍减低或消失，跟腱反射最早受累，多数有足部畸形（如弓形足），症状往往双侧对称，有些患者可出现深感觉障碍和感觉性共济失调。确定具体的起病时间有时比较困难，因为很多早期的症状缺乏特异性，如运动能力差、跑步慢、动作笨拙以及穿鞋不合适等。典型的CMT是长度依赖性的，通常上肢受累晚于下肢，有时仅在查体时发现上肢无力。患者日常生活很少需要轮椅，寿命一般不受影响。正中神经和尺神经MCV低于38m/s，感觉神经电位减低或引不出。神经活检显示为有髓神经髓鞘脱失和髓鞘再生形成洋葱球样结构。

本例患者从表面上来看，主诉症状只有2年，又没有家族史，很容易想到是获得性神经病，但是患者在少年时代，曾因足部畸形行矫形手术，查体有弓形足，体育成绩中下，因此不能排除遗传性神经病的可能。研究发现CMT有明显的临床异质性，即使基因突变相同的患者其临床表现差异也很大，有些患者可以没有明显的临床症状。此例患者的电生理检查和神经活检结果都支持CMT1型的诊断。在接下来的基因诊断中，患者首先进行了17p11.2-12区域PMP22基因重复突变的检测，其结果为阳性，本例最终诊断为CMT1A。

在本例的诊断中，曾因患者病情进展相对较快、肢体近端无力相对明显以及脑脊液蛋白升高等表现而怀疑过CIDP，但是患者无感觉症状、神经活检中未见炎细胞浸润以及激素治疗无效等特点否定了CIDP的诊断。Ginsberg等曾报道过8例CMT和CIDP合并存在的患者，其中7例有明显的神经病理性疼痛和感觉症状，8例神经活检均见明显的淋巴细胞浸润，8例中使用激素或免疫球蛋白治疗的5例均有不同程度好转。Pareyson等曾报道1例CMT1A患者脑脊液蛋白显著升高，腰椎MRI显示腰骶神经根的肥大、增粗，而腓肠神经活检并没有发现炎症的证据，因此作者认为CMT1A当腰骶神经根肥大时可以出现脑脊液蛋白的升高。本例患者脑脊液蛋白升高，但未行腰椎MRI检查，不除外腰骶神经根肥大的可能。总之，我们倾向于本例是非典型性CMT，并非是CMT合并CIDP。

CMT具有明显的遗传异质性，很多临床表现相似的患者由不同的基因突变引起，仅根据临床表现无法进行进一步的基因亚型分类。因此，在CMT的临床诊断中，应该强调基因诊断的重要性，以致病基因为基础的亚型分类会为将来CMT的基因治疗提供依据。

（本文中神经活检由北京大学第一医院神经科完成，特致感谢！）

来源：《神经系统疑难病例诊断剖析》
参编：刘银红
页码：210-215
出版：人民卫生出版社