【病例资料】
患者，男性，57岁。因“间断四肢痛性痉挛发作、双手活动不灵伴右手无力2年余”于2006年7月15日来北京医院门诊。

现病史：患者于2004年起无明显诱因出现四肢间断痛性痉挛发作，双手活动不灵、发抖，同时感右手无力、右肩部感肌肉跳动，2006年之后右手无力逐渐加重，写字、拿东西时右手抖动明显，影响日常生活。发病后无肢体疼痛麻木、无吞咽讲话困难、无大小便障碍。

既往史：有胃炎、十二指肠球部溃疡病史。病前无感染史，无特殊药物服用史，无毒物接触史，无酗酒史。

家族史：家族中无类似发病者。

神经系统查体：神志清楚，言语流利。脑神经未见异常。四肢未见肌肉萎缩，双上肢近端肌力正常，双手平伸时抖动明显，双侧手指背伸力弱，右侧明显，右手示指背伸不能，双上肢腱反射未引出，双下肢肌力肌张力正常，腱反射对称减低，病理征（−）。深浅感觉无异常，共济运动正常。颈无抵抗，脑膜刺激征（−），Romberg征（−）。

辅助检查：血常规、血肌酶谱以及血沉均正常。

电生理检查：肌电图（EMG）检查发现右侧第一骨间肌、右侧胫前肌均可见中量的纤颤、正锐波等自发电位，运动单位电位时限延长，波幅增加，右侧第一骨间肌强收缩呈混合相，峰值电压为4mV，右侧胫前肌强收缩呈单纯相，峰值电压最高达20mV。

左、右正中神经运动传导速度（MCV）分别为8.7m/s、29.3m/s（＞ 50m/s），复合肌肉动作电位（CMAP）波幅分别为1.4mV、3.5mV（＞ 5mV）；左、右尺神经MCV分别为17.3m/s、50.9m/s（＞55m/s），CMAP波幅分别为2.6mV、7.4mV（＞5mV）；右腓总和胫神经MCV分别为39.5m/s、40.3m/s（＞45m/s），CMAP波幅分别为4.7mV、3.8mV（＞5mV），上述神经的远端潜伏期均正常。

近端刺激与远端刺激相比，左、右正中神经CMAP波幅下降分别为92%和65%，左、右尺神经波幅下降分别为59%和64%，右腓总和胫神经波幅下降分别为47%和85%，即上述所查神经有明显的运动传导阻滞（图43-1）。右腓总神经F波出现率为55%（＞80%），传导速度为38.1m/s（＞ 45m/s）。双侧正中、尺神经感觉传导速度（SCV）均正常，右胫神经SCV趾-踝：28.8m/s（＞34m/s），上述感觉神经动作电位波幅减低。

上述结果提示：神经源性损害，符合周围神经病变，运动神经损害为主，有广泛的运动神经传导阻滞。

图43-1 左侧正中神经运动传导测定显示肯定的传导阻滞

（近端刺激与远端刺激相比，CMAP波幅下降92%，面积下降94%）

【蒋景文教授初次会诊】

（2006年7月31日）

病史特点：①中年男性，隐袭起病，病情逐渐加重。②症状是四肢痛性痉挛发作、双手活动不灵，右手无力，查体见双手手指背伸力弱，右侧明显，说明其肌肉无力分布不对称，右上肢远端症状最重，肌肉萎缩不明显。无感觉症状和体征，无上运动神经元损害表现，无球部肌肉受累。③EMG：上下肢的肌肉都提示是神经源性损害，轻收缩时运动单位电位波幅增高，时限增宽，强收缩时呈单纯相或混合相。NCV显示四肢MCV减慢，且多条神经有明显的传导阻滞（近端刺激与远端刺激相比，CMAP波幅下降＞50%），上肢MCV减慢更明显。感觉神经传导速度基本正常，感觉电位波幅稍有减低。肌电图结果提示为周围神经损害，运动神经为主。

定位诊断：周围神经，以运动纤维为主

定性诊断：多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy，MMN）可能

病情分析：此患者从发病年龄、临床表现、病情进展以及电生理所见都支持MMN的诊断。目前此病诊断主要依据临床表现和电生理检查，其中MCV检测时发现多条神经有肯定的运动传导阻滞非常重要，此患者肌电图结果符合上述特点，因此MMN的可能性较大。需要鉴别的疾病主要包括：运动神经元病（motor neuron disease，MND）、慢性炎性脱髓鞘性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）、以及lewis-Sumner综合征。因为MMN是一种可治性疾病，此患者最好住院，行腰穿查脑脊液蛋白等，进一步明确诊断及鉴别诊断，并给予相应的治疗。

【入院诊断】

【入院诊断】
周围神经病

多灶性运动神经病可能

患者于2006年7月31日～8月8日住院诊治。

【入院后辅助检查】
血、尿、便常规正常。血沉、ASO、C反应蛋白、类风湿因子均正常。感染三项（HCV-AB、HIV-AB、TPAB）均阴性，乙肝两对半：HBsAb阳性，其余阴性。血CK、AST、LDH和HBDH均正常，血糖、肝肾功能正常。血肿瘤标志物全套正常范围，自身抗体全套阴性，血ANCA阴性。甲状腺功能正常。血清叶酸正常，维生素B12 ＞ 2000pg/ml（240～900pg/ml）（曾服用维生素B12）。血清蛋白电泳：未见M单克隆蛋白成分，尿本周氏蛋白阴性。

胸部X线片、腹部B超均未见异常。

腰穿：脑脊液（CSF）压力180mmH2O，无色透明，常规生化正常。血寡克隆区带阳性，CSF寡克隆区带阴性。CSF的IgG鞘内合成率61.5mg/24h（＜7mg/24h），IgG指数1.65（＜0.7）。

【蒋景文教授再次查房
】（2006年8月3日）

①病史及各项的实验室检查排除了糖尿病性、感染性、中毒性、药物性、营养缺乏性和副肿瘤性周围神经病，自身免疫疾病以及副球蛋白血症伴发周围神经病的可能。②MND：病情进展较快，早期可表现为一侧上肢的肌无力和肌萎缩，随病情进展可出现上运动神经元体征以及球部肌肉受累的表现，MCV多数正常或轻度减慢，不会出现传导阻滞。此患者病程2年多，症状主要在右上肢远端，MND的可能性不大。③此患者病情逐渐加重，病程中无缓解复发，临床表现左右不对称，无感觉障碍，脑脊液蛋白正常，无蛋白-细胞分离现象，不支持CIDP的诊断。④Lewis-Sumner综合征，也有人认为它是CIDP的一种变异型。与MMN相比，Lewis-Sumner综合征常有显著的感觉受累，部分患者有神经病理性疼痛。此患者无感觉症状和体征，尽管SCV个别神经有轻度减慢、感觉电位波幅低，还应该诊断为MMN。应该注意的是，MMN、Lewis-Sumner综合征和CIDP之间在临床表现上可以有过渡或重叠。⑤MMN的治疗：目前研究认为大剂量免疫球蛋白是首选治疗，皮质类固醇和血浆交换无效，也可用环磷酰胺治疗。

【治疗】
2006年8月3日起给予免疫球蛋白0.4g/（kg•d）静脉点滴，连续使用5天，患者症状明显好转，双手活动恢复正常，右手肌力改善。

患者于2006年8月8日出院。

【随访】
2006年9月门诊复查NCV，所有神经MCV都较治疗前改善，但仍有明显的运动传导阻滞。自觉症状好转持续2个月余。

患者分别于2006年11月、2008年3月先后2次再住我科治疗，分别给予大剂量免疫球蛋白和环磷酰胺静脉注射治疗，病情均有好转，停用后病情又有反复。

2012年3月第3次住院复查，临床表现为四肢间断性痛性痉挛发作、双手无力，右侧明显，查体双手肌力4级左右，右手背伸力弱，左手握拳力弱，右下肢轻度力弱，其余肢体肌力正常，无脑神经受累，无病理征，无感觉障碍。复查腰穿：CSF常规生化正常。血中GM1-IgM抗体滴度为强阳性（+++），而血中其他GM2、GM3、GD1a、GD1b、GT1b、GQ1b抗体均为阴性，CSF中GM1抗体为阴性。复查四肢NCV：除右尺神经外所有神经MCV明显减慢，且有明显的运动传导阻滞，SCV正常，感觉神经电位波幅减低。

【最终诊断】
多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy，MMN）

【讨论】
多灶性运动神经病（MMN）是一种周围神经系统疾病，其临床表现为慢性进行性非对称性肢体远端无力，无感觉障碍，上肢受累较下肢更常见，其电生理特征是多灶性运动神经传导阻滞，血中抗神经节苷脂GM1（ganglioside M1）抗体滴度常常升高。1986年，Roth等最早报道了1例无感觉受累的慢性非对称性远端运动神经病的患者，电生理检查在常见的嵌压部位以外有近端多灶性持续性传导阻滞。很快，其他作者也报道了类似的病例。1988年，Pestronk等第一次认识到这种疾病和抗GM1-IgM抗体之间的联系以及该病对免疫治疗有效，并首次使用了“可治性多灶性运动神经病”（treatable multifocal motor neuropathy）的名称。该病的可治性引起了学者的广泛关注和研究，之后对该病的认识不断增加，现多用“多灶性运动神经病”的病名。

MMN是一种少见的疾病，其患病率为（1～2）/10万人口。多数患者的发病年龄为20～50岁，男女发病比例约为2.6∶1。MMN的临床特征是慢性或阶梯性进展的、非对称性、按周围神经分布远端肌肉无力。上肢受累通常较下肢早且严重。5%～10%的患者可表现为近端肌肉无力。最常见的首发症状是腕下垂和握拳无力，肌肉萎缩在早期不明显。50%以上的患者会出现束颤和肌肉痉挛，偶有肌纤维颤搐。另外一个重要的特征是无感觉症状。受累肌肉的腱反射通常减低或正常。脑神经受累少见，如果累及，主要影响舌下神经。本例患者为中年男性，有四肢的痛性痉挛发作和双手的活动不灵活，初次来诊时病程2年余，右上肢远端症状重，无感觉受累，上述表现符合MMN的临床特点。

诊断MMN最重要的辅助检查是电生理检测，其特征性表现是持续性、多灶性运动神经传导阻滞（conduction block，CB），感觉神经不受累。CB定义为近端刺激与远端刺激神经相比，复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）的波幅或面积明显下降。目前，国际上对于要求CMAP波幅或面积下降的具体幅度来确定存在CB尚未有统一的标准。欧洲神经学会联盟/周围神经协会（European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society，EFNS/PNS）和美国电诊断医学会（American Association of Electrodiagnostic Medicine，AAEM）都采用CMAP波幅或面积下降超过50%为肯定CB的标准，同时要求CMAP的波幅不低于正常值的20%。需要注意的是：CB也并非MMN所特有，在其他周围神经病如压迫性神经病、Guillain-Barre综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）以及CIDP等中也可以出现。MMN其他的电生理表现有远端潜伏期延长、F波延长或引不出，提示轻度脱髓鞘。本例患者MCV检测时除MCV明显减慢外，在上下肢多条神经有明显的CB，其CMAP的波幅下降均＞50%，而感觉神经相对较好，因此从电生理上也支持MMN的诊断。

30%～80%的MMN患者抗GM1神经节苷脂IgM抗体阳性。与CB相类似，抗GM1抗体也并非MMN所特有，抗GM1抗体也可出现在5%～10%的MND和其他免疫介导性疾病如GBS、CIDP患者中，甚至在正常人也可以检测到，只是其抗体滴度明显低于MMN患者。因此，发现抗GM1-IgM抗体支持MMN的诊断，而抗体阴性不能除外MMN。此患者2006年住院时，因检验条件所限，未进行抗GM1抗体检测。2012年3月住院时，血中抗GM1-IgM抗体为强阳性，此结果支持MMN的诊断。

常规实验室检查多数正常。2/3的患者CK轻度升高。多数病例CSF有轻度的蛋白升高（达80mg/dl）而细胞数正常。

2006年EFNS/PNS提出了MMN的临床诊断标准，2010年EFNS/PNS的专家们又更新了上述标准，具体见表43-1。在提出上述诊断标准的同时，专家们对仅在感觉传导检测时有轻度异常的患者是否要排除MMN诊断的意见是不一致的。

表43-1 EFNS/PNS2010年MMN的临床诊断标准

临床上与MMN鉴别的疾病主要包括MND、CIDP和Lewis-Sumner综合征。①MND：两者鉴别非常重要，因为MND是一组进展较快、无有效治疗的疾病，在临床表现类似MND中寻找可治性MMN对患者的诊治来说非常有意义。MMN的肌肉无力呈多发性单神经样分布，它不是简单的不对称而是明确地按周围神经分布；MMN一般无球部症状，进展缓慢，早期严重的肌肉萎缩不常见。EMG检查中MND的自发电位更多、更广泛，包括在脊旁肌肌群中。发现CB和抗GM1抗体有助于诊断MMN。②CIDP：CIDP有感觉症状；肌肉无力呈对称性分布；腱反射减低或消失；电生理显示运动和感觉神经均有显著的脱髓鞘改变；病程多为缓解复发型。③Lewis-Sumner综合征：也称为多灶性获得性脱髓鞘性感觉运动神经病（multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy，MADSAM），目前多数疾病分类中把它作为CIDP的一种变异型。此综合征不同于MMN之处在于：临床和电生理上都有感觉受损的表现，部分患者有神经病理性疼痛，起病时可先影响下肢，而后发展到上肢；部分患者可有脑神经受累；抗GM1抗体阴性。有时两者鉴别非常困难，有病例报道发病时是纯运动型MMN，逐渐进展为多灶性感觉运动型Lewis-Sumner综合征，几年之后发展为弥漫性病变CIDP，因此有作者认为Lewis-Sumner综合征是MMN和CIDP之间的过渡型。

此患者在诊断过程中，因为电生理检测发现有感觉神经电位波幅减低，以及个别神经的SCV轻度减慢，究竟诊断为MMN还是Lewis-Sumner综合征一直有争议。首次住院时诊断为MMN，中间曾怀疑过Lewis-Sumner综合征，最后一次入院（2012年3月），考虑到病史有以下特点：①病程8年，患者始终无感觉症状和体征；②临床表现一直不对称，右侧重于左侧；③脑脊液蛋白一直不高；④血中的抗GM1-IgM抗体滴度明显升高，最后还是诊断为MMN。

MMN的治疗首选大剂量免疫球蛋白静脉注射（intravenous immunoglobulin，IVIG），其疗效已通过4个大规模的双盲安慰剂对照临床试验所证实。IVIG的用量为2g/kg体重，在连续2～5天内静脉输入。IVIG常常在1周内起效，但其疗效仅能维持几周，因此多数患者需要定期的IVIG输入以维持长期疗效。皮质类固醇激素和血浆置换不仅对绝大多数MMN无效，而且有些患者还会出现临床症状的加重。既往的研究认为环磷酰胺大剂量静脉注射时有中等疗效，而在低剂量口服时不影响疾病进程，因其有明显的副作用，因此环磷酰胺目前只推荐用于IVIG无效的患者。其他的免疫抑制剂如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素A、吗替麦考酚酯或β-干扰素等治疗MMN的疗效目前都缺乏肯定的证据。单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab）治疗MMN的效果尚无肯定的结论，还需进一步的研究。此患者2次使用IVIG和1次静脉注射环磷酰胺病情都有改善，但停药后症状又有反复，因此为患者寻找持续有效的治疗方法是目前MMN治疗中亟待解决的难题。

总之，MMN是近20多年来新认识的一种可治性疾病，易被误诊为MND。在临床表现为不对称性下运动神经元性肌无力和肌萎缩的患者中，应该想到此病的可能性，在做电生理检测时注意查找运动传导阻滞，明确诊断后应给予积极的免疫治疗，改善患者的预后。