病例介绍

主诉

右肺癌术后4年余，右肾癌术后7年余，多周期化疗后。

现病史

患者男性，47岁，因查体发现右肺占位，诊断为右上肺癌，于4年前在全麻下行右肺上叶切除术。术后病理：（右肺上叶）乳头状腺癌。术后化疗5周期，方案不详。术后1年半复查胸部CT 提示：双肺内多发转移；右肾上腺转移。即给予GC（吉西他滨联合卡铂）方案化疗3周期。之后CT 评价疗效为稳定（SD）。检测EGFR 为突变阳性，即改为口服厄洛替尼，后多次复查CT 示病灶较前逐渐缩小。10个月后，胸部CT 提示病灶较前明显增多，病情再次进展。即行培美曲塞联合洛铂方案化疗，每3周重复，期间复查病灶缩小，评价为部分缓解（PR）。6周期后给予培美曲塞1.0g 单药维持。期间肺CT 提示PR，多次查CEA 均正常。现为行进一步治疗收入院。

既往史

2 型糖尿病11年，5年前开始规律使用胰岛素。7年前查体发现右肾占位，即行右肾癌根治术。术后病理：肾嫌色细胞癌。

家族史

否认家族肿瘤和遗传病史。

个人史

适龄结婚，育1 子，妻子及儿子均体健。

既往用药史

2 型糖尿病使用诺和灵30R 胰岛素；吉西他滨1.8g 第1，8天＋卡铂0.5g，第1天方案化疗3周期；厄洛替尼每日1片，共10个月；培美曲塞1.0g 第1天＋洛铂500mg 第2天方案化疗6周期；培美曲赛1.0g 第1天，3周重复。

过敏史

服用地塞米松后出现呃逆。

【体格检查】

一般状况：男性，47岁，发育正常，神志清，精神可，查体合作。

生命体征：T 36﹒5℃；P 75次／分；R 18次／分；BP 136／72mmHg；

身高175c m；体重74kg；体表面积1.89m2；KPS 100分。

皮肤：全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血、皮疹，无肝掌及蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。

五官：头颅无畸形，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反应存在，无自发性眼震。耳鼻检查无异常。口唇无发绀，咽无充血，扁桃体无肿大。

颈部：颈软，气管居中，甲状腺无肿大，无颈静脉怒张，未触及肿大淋巴结。

胸部：胸廓对称，无皮下气肿，胸骨无压痛，右侧胸壁可见一长约15c m 手术瘢痕，双侧呼吸动度对称，语颤正常，叩诊清音，听诊左肺呼吸音清，右肺呼吸音低，双肺均未闻及干、湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，心率75次／分，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。

腹部：腹部略膨隆，未见瘀斑，无腹壁静脉曲张。腹肌不紧，无压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及。无异常包块。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。

四肢：脊柱、四肢无畸形，肌张力正常。双下肢无水肿。

神经系统：生理反射存在，双侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。

【辅助检查】

1﹒血常规

WBC 6﹒83 ×109／L；NEUT 4﹒89 ×109／L；NEUT%71﹒6%；HGB 160g／L；PLT 249 ×109／L。

2﹒肝功生化

葡萄糖6.1mmol／L；肌酐93.4μmol／L。

3﹒心电图

正常心电图。

4﹒肿瘤标志物

CEA 9﹒2ng／ml。

5﹒胸部CT

右肺癌术后纵隔旁复发，右肺中叶不张。

【入院诊断】

1﹒右肺癌术后并双肺转移

2﹒右肾癌术后

3﹒2 型糖尿病

【诊疗经过】

患者本次入院前于门诊行胸部CT 示右肺癌术后纵隔旁复发，右肺中叶不张。入院后给予完善相关辅助检查，行右肺中叶内侧段亚段针吸涂片示腺癌，考虑复发。调整化疗方案为多西他赛联合卡铂，于多西他赛应用前1天起给予地塞米松预处理，连续3天。

患者自发病以来，精神尚可，食欲可，大小便正常，体重未见明显变化。

患者初始医嘱如下：

地塞米松8mg po（口服）bid（每日2次）（多西他赛前1天起，持续3天）

多西他赛120mg＋NS（生理盐水）250ml，ivdrip（静脉点滴）d1（第1天）

卡铂500mg＋5%GS（葡萄糖）250ml，ivdrip d2（第2天）

托烷司琼5 mg ＋NS 100 ml，ivdrip qd（每日1次）（化疗当日起至结束后1天）

苯海拉明20mg im（肌内注射）qd（化疗当日起至结束后1天）

患者化疗过程顺利，未述明显恶心、呕吐。至化疗第12日，患者自述外出后受凉，出现发热、咳嗽、咳痰及憋气，复查血常规提示Ⅳ度骨髓抑制，立即给予粒细胞集落刺激因子100μg 皮下注射，每日1次，连用3日。并给予经验性抗菌治疗，美罗培南0.5g ＋NS 100ml，ivdrip q8h（每8小时1次）。3日后患者体温降至正常，无明显咳嗽、咳痰、复查血常规正常范围，1周后出院。

【出院诊断】

1﹒右肺癌术后并双肺转移

2﹒中性粒细胞减少性发热

3﹒右肾癌术后

4﹒2 型糖尿病

病例特点与诊断要点

1﹒病史 中年男性，右肺癌术后4年余，右肾癌术后7年余，多周期化疗后。

2﹒查体 浅表淋巴结未触及肿大。胸廓无畸形，右侧胸壁可见一长约15c m 手术瘢痕。听诊左肺呼吸音清，右肺呼吸音低，双肺均未闻及干、湿性啰音。余无异常。

3﹒4年前在全麻下行右肺上叶切除术。术后病理：（右肺上叶）乳头状腺癌。7年前行右肾癌根治术。术后病理：肾嫌色细胞癌。

用药分析与药学监护

【用药分析】

1﹒抗肿瘤治疗方案评价

该患者7年前曾因右肾占位行右肾癌根治术，术后未行其他治疗，4年前出现肺部第二原发肿瘤，并接受了右肺上叶切除术。术后化疗后出现双肺多发转移，右肾上腺转移，后历经多次全身化疗，现病情再次进展。依据2010《NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）》：对于复发和转移患者，如果PS 为0～1，一线治疗包括以下几种选择：①化疗（1 类）；②贝伐珠单抗联合化疗（2B 类）；③顺铂加培美曲塞（1 类）（如患者符合治疗标准）；④西妥昔单抗联合长春瑞滨和顺铂（2B 类）；⑤厄洛替尼或吉非替尼用于EGFR 突变阳性的患者。在一线治疗中或一线治疗后疾病进展且PS 为0～2 的患者建议予以多西他赛、培美曲塞、厄洛替尼或吉非替尼单药化疗作为二线治疗。如在二线或三线化疗后疾病进展，PS 为0～2 的患者可考虑最佳支持治疗或参加临床试验。

该患者在前期化疗中曾先后使用吉西他滨、厄洛替尼和培美曲塞单药或联合铂类，现病情再次进展。因已证实多西他赛二线治疗在延长生存期和改善患者生活质量方面优于最佳支持治疗、长春瑞滨或异环磷酰胺，且前期治疗中尚未选用该类药物，考虑该患者目前PS 为0分，仍然给予全身化疗，方案选择多西他赛联合铂类视为合理。

2﹒多西他赛的预处理方法及地塞米松导致呃逆的主要原因

由于多西他赛可能发生较严重的过敏反应，特别是在第1次及第2次输注时，因此，应准备好治疗低血压及支气管痉挛的设备。除非有禁忌，患者在接受多西他赛治疗前需预防用药以减轻体液潴留的发生率和严重程度以及减轻过敏反应的严重程度。预防用药包括口服皮质类固醇，如地塞米松每天16mg（8mg bid），在多西他赛注射1天前开始服用，持续3天。

患者服用地塞米松曾出现呃逆现象，通常不需特殊处理，停药后可自行缓解。如果严重则可试用山莨菪碱（654‐2）等具有解除平滑肌痉挛作用的药物。地塞米松引起呃逆的主要原因包括以下内容：

（1）提高中枢神经系统的兴奋性。该药兴奋中枢神经系统，使通过中枢–内脏神经调节作用失调，膈神经兴奋过度所致。

（2）影响调节细胞表面的肾上腺能受体数量及受体介导的细胞内信息传递过程，如它可影响腺苷酸环化酶的活性及环磷酸腺苷的生成，增加受体敏感性和亲和力，从而增加膈肌的收缩力。

（3）使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃黏液分泌，降低胃肠黏膜的抵抗力，进而刺激胃肠道的迷走神经，反射性引起膈肌收缩。

美国第50版《内科医师案头参考书》中明确表述呃逆是地塞米松的不良反应之一。

3﹒中性粒细胞减少性发热肿瘤患者的治疗原则

患者化疗第12日，自述外出后受凉，出现发热、咳嗽、咳痰及憋气，体温最高38.9℃，急查血常规提示Ⅳ度骨髓抑制，听诊双肺可闻及哮鸣音。给予粒细胞集落刺激因子升白及美罗培南抗菌治疗，体温及血象逐渐恢复正常，临床症状改善。

粒细胞或中性粒细胞，具有重要的抗细菌或抗真菌的防御功能，一旦减少容易造成机体感染。化疗患者常常接受中心静脉导管及静脉穿刺，导致完整皮肤这一重要屏障破坏，也增加了感染风险，另外，化疗药物对细胞和体液免疫都有很大影响，预处理时糖皮质激素的使用也加重了感染的可能。中性粒细胞减少发热肿瘤患者的经验治疗除立即给予粒细胞集落刺激因子升白治疗外，应当接受抗菌药物治疗。对于不发热的中性粒细胞减少患者，如果有感染的症状和体征，也应接受抗菌药物治疗。20 世纪50、60年代的早期研究证实，革兰阴性菌感染的粒细胞减少患者的预后较差是由于发热的最初24～48小时没有得到有效治疗。铜绿假单胞菌感染的自然死亡率接近于91%。这些发现在70年代被证实，主要表现为在病原菌被培养出结果前禁止使用抗菌药物，结果在粒细胞减少患者导致了不可接受的高病死率。而经验性地及时使用广谱抗菌药物可以将感染相关病死率降至30%。这些结果均强调需要及时地经验性抗菌治疗来预防早期感染的发病率和致死率。另外，在经验性抗菌药物应用之前，应根据患者实际情况给予留取血或痰等可疑感染部位的分泌物或排泄物进行细菌培养，细菌培养及药敏试验结果作为进一步治疗方案调整的依据。

经验性抗菌药物应当广谱，能够覆盖从粒细胞减少患者分离出的最常见的、潜在的革兰阴性菌。一些研究已经证实，头孢吡肟，头孢他啶和碳青霉烯类（亚胺培南西司他丁和美罗培南）适于用做初始的经验性抗菌治疗发热的粒细胞减少患者。而由于费用及潜在的导致碳青霉烯类耐药的可能，因此碳青霉烯类只推荐用于那些前期经验性治疗失败的患者，以及有过对三代和四代头孢菌素耐药的致病菌病史的患者。对于该患者，建议首选头孢三代头孢菌素头孢他啶作为初始的经验性单药治疗。因为在成人和儿童中进行的多项比较性临床研究都证明头孢他啶治疗感染明确和发热患者的疗效像标准药物一样有效。

【药学监护项目】

1﹒血象监测

多西他赛联合卡铂方案最常见的不良反应为骨髓抑制。多西他赛常见中性粒细胞减少，至最低点的中位时间为7天，但此间隔在多次治疗的患者中可缩短。而卡铂主要表现为血小板减少和白细胞降低，血小板最低点出现在用药后2～3周，第4周后恢复；白细胞最低点为2～4周，恢复较血小板慢，可延迟到6周左右。因此应密切监测患者血象，建议每周复查血常规两次。一旦发生Ⅱ度或以上骨髓抑制，可给予粒细胞集落刺激因子对症治疗，粒细胞集落刺激因子的使用时间应至少与化疗药物使用时间间隔24小时以上。

2﹒肝肾功及生化监测

应用卡铂的患者约15%BUN 或血浆肌酐水平提高，25%肌酐廓清率下降到60ml／min 以下。该患者既往行右肾癌根治术，现仅保留一侧肾脏，应用药物时应注意选用肾毒性较小的药物，并给予充足的液体入量，同时密切监测肝肾功能。

该患者有2 型糖尿病，但因治疗需要，必须连续3日口服大剂量的糖皮质激素，且合并使用含葡萄糖的注射液，有可能导致患者血糖水平升高，应注意监测患者血糖变化，必要时给予对症处理。

3﹒过敏反应

多西他赛开始输注的最初几分钟内有可能发生过敏反应，因此，在开始给药的前10分钟内滴速宜慢。如果发生过敏反应，症状轻微时，如红斑或局部皮肤反应则不需终止治疗；当发生重度过敏反应时，如重度低血压、支气管痉挛或全身皮疹／红斑，则需立即停止输注并进行对症治疗。已发生重度过敏反应的患者不能再次应用多西他赛。

4﹒消化道反应

化疗药物大多有不同程度的胃肠道反应。除根据所选化疗药物的致吐程度不同，给予不同级别的止吐药物预防性应用外，临床药师应注意对接受化疗患者的日常饮食及生活习惯进行必要的宣教。该患者通过饮食调节以及预防性应用止吐药物，化疗过程顺利，消化道反应轻微。

5﹒给药说明

（1）多西他赛可溶于生理盐水和5%葡萄糖注射液中，静脉滴注1小时。鉴于该患者合并2 型糖尿病，建议溶于生理盐水中静脉滴注。

（2）卡铂在生理盐水中不稳定，应溶解于5%葡萄糖注射液中静脉滴注。滴注及存放过程中应避免直接日晒。为减轻葡萄糖注射液对该患者血糖水平的影响，建议皮下注射普通胰岛素或适当调整该患者现用胰岛素用量，但不可将普通胰岛素与该药混合后静脉滴注。

思考题

1﹒简述非小细胞肺癌的维持治疗。

非小细胞肺癌的维持治疗分为继续维持治疗和换药维持治疗。继续维持治疗是指在一线治疗4～6个周期之后，如果没有出现疾病进展，使用至少一种在一线治疗中使用过的药物进行治疗。换药维持治疗是指在一线治疗4～6个周期之后，如果没有出现疾病进展，开始使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。

（1）继续维持治疗：与传统化疗联合使用的靶向制剂应当持续使用至疾病进展或者出现不可耐受的毒性反应。目前尚无随机试验数据支持传统细胞毒药物能够在4～6个周期之后用于继续维持治疗。

1）在4～6个周期含铂两药化疗联合贝伐珠单抗治疗之后可使用贝伐珠单抗继续维持治疗（1 类）。

2）在4～6个周期顺铂＋长春瑞滨联合西妥昔单抗方案治疗之后可使用西妥昔单抗继续维持治疗（1 类）。

3）对于非鳞状细胞癌患者，在4～6个周期顺铂联合培美曲塞方案化疗之后可使用培美曲塞继续维持治疗（2B 类）。

（2）换药维持治疗

1）最近的临床研究结果显示，对于一线治疗4～6个周期之后没有出现疾病进展的患者，开始培美曲塞或者厄洛替尼维持治疗能够带来无进展生存和总生存的获益。

2）对于非鳞状细胞癌患者，在含铂两药联合方案一线化疗4～6个周期之后开始培美曲塞维持治疗（2B 类）。

3）在含铂两药联合方案一线化疗4～6个周期之后开始厄洛替尼维持治疗（2B 类）。

4）在含铂两药联合方案一线化疗4～6个周期之后开始多西他赛维持治疗（3 类）。

2﹒简述生物标记物对肺癌患者预后及治疗方案选择的影响。

EGFR 外显子19 缺失或外显子21 L858R 突变可以预测接受EGFR‐T KI（表皮生长因子受体‐酪氨酸激酶抑制剂）治疗的受益情况。

与ERCC1（核苷酸剪切修复复合体）低水平相比，ERCC1 高水平预示NSCLC 患者的生存结果更佳（与治疗无关）。同时，ERCC1 高表达还预示含铂化疗效果不佳。

与无K‐ras 突变相比，携带K‐ras 突变预示NSCLC 患者的生存结果较差与治疗无关。K‐ras 突变还预示铂类／长春瑞滨化疗或EGFR‐TKI 治疗无效。

与RRM1（核糖核苷酸还原酶的调节亚基）低表达相比，RRM1 高水平预示NSCLC 患者的生存结果更佳（与治疗无关）。同时，RR M1 高表达预示吉西他滨为基础的化疗效果较差。

来源：《肿瘤》
作者：孙淑娟 张志清
参编：张鉴 雒琪 宋晓坤 沙丹 张文
页码：48-54
出版：人民卫生出版社